Clinical Trial Results:
An Open-label, Randomised, Active-controlled, Parallel Group, Multicentre, Phase 3 Study to Investigate the Safety and Efficacy of PA21 Compared with Sevelamer Carbonate Followed by a Randomised Comparison of PA21 Maintenance Dose Versus PA21 Low Dose in Dialysis Patients with Hyperphosphataemia
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Summary
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EudraCT number |
2010-022011-19 |
Trial protocol |
GB CZ LV LT SE AT DE BE |
Global end of trial date |
09 Apr 2012
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
09 Dec 2016
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First version publication date |
09 Dec 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PA-CL-05A
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01324128 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Vifor (International) Inc.
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Sponsor organisation address |
Rechenstrasse 37, St. Gallen, Switzerland, CH-9001
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Public contact |
MedInfo, Vifor (International) Inc., medinfo@viforpharma.com
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Scientific contact |
MedInfo, Vifor (International) Inc., medinfo@viforpharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Oct 2012
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
09 Apr 2012
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 Apr 2012
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Establish the superiority of PA21 maintenance dose (MD) versus PA21 low dose (LD) control in maintaining the phosphorus lowering effect in patients undergoing haemodialysis (HD), by comparing the change in serum phosphorus levels during a 3-week period (Stage 2) that follows 24 weeks of PA21 treatment (Stage 1). Assess the long-term safety and tolerability of PA21 in patients on dialysis.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki, in compliance with the International Conference on Harmonisation (ICH) E6 Guideline for Good Clinical Practice (GCP), the Committee for Proprietary Medicinal Products guideline (CPMP/ICH/135/95) and the EU Clinical Trial Directive (Directive 2001/20/EC) and the Code of Federal Regulations for informed consent and protection of patient rights (21 CFR, Parts 50 and 56).
Before each subject was admitted to the study, a signed and dated informed consent was obtained from the subject (or his/her legally authorised representative) according to the regulatory and legal requirements of the participating country. No investigations specifically required for the study were conducted until valid consent was obtained. Subjects were informed that their participation in the study was entirely voluntary and would have no effect on clinical care otherwise available, and that they could withdraw consent to participate at any time without penalty or loss of further medical treatment. Subjects were told that personal information would be treated as strictly confidential and would not be publicly available.
A Data and Safety Monitoring Board (DSMB) was formed to assess the progress, safety data and, if needed, critical efficacy endpoints of the study. The DSMB was composed of clinicians with expertise in relevant clinical specialties and at least 1 biostatistician knowledgeable about statistical methods for clinical trials and sequential analysis of trial data. The DSMB evaluated participant risk versus benefit of study participation and monitored external factors relevant to the trial, including scientific and therapeutic developments that may affect participant safety. Based on the observed benefits or adverse effects, the DSMB made recommendations to the Sponsor concerning continuation, termination or modifications of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Doses of PA21 were chosen based on the results of the Phase 2 study (PA-CL-03A) where it was shown that while the 1.25 g/day dose was not effective, PA21 at doses of 5.0 g/day to 12.5 g/day were effective in lowering elevated serum phosphorus in subjects undergoing maintenance HD. However, as there were no subject-reported, dose-limiting side effects seen with the highest PA21 dose (12.5 g/day), the maximum dose of PA21 allowed in this study was increased to 15.0 g/day. For Stage 1, Sevelamer carbonate was chosen as the active comparator as its active ingredient (sevelamer) is considered a standard therapy for the treatment of hyperphosphataemia in patients undergoing dialysis. The sevelamer doses were based on its approved and commonly used doses. Stage 2 used a dosing withdrawal design, with a LD of PA21 as the control treatment because it was shown to be ineffective in Study PA-CL-03A. This stage provided the opportunity to confirm the superiority of PA21 MD over the PA21 LD and demonstrate longer term maintenance of serum phosphorus control with the PA21 MD. | ||
Actual start date of recruitment |
07 Mar 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 151
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 71
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 516
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Worldwide total number of subjects |
1059
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EEA total number of subjects |
263
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
754
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From 65 to 84 years |
299
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85 years and over |
6
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 174 centres in 3 regions (United States, Europe and Rest Of the World) screened patients and 161 centres successfully randomised subjects. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
In this study there was a screening period followed by a 2-4 week washout period, before the randomisation of the subjects into the study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Stage 1
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Stage 1 - PA21 (2.5 g tablet) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
PA21 chewable tablets containing 2.5 g PA21 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PA21
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Mixture of polynuclear iron(III)-oxyhydroxide, sucrose and starches; Stabilised polynuclear iron oxyhydroxide
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Pharmaceutical forms |
Chewable tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The starting dose was 5.0 g/day and the dose was titrated for efficacy and tolerability reasons. Dose increases or decreases of 2.5 g/day every 2 weeks were permitted. The maximum dose of PA21 was 15.0 g/day (6 tablets/day) and the minimum dose was 5.0 g/day (2 tablets/day). Stage 1 treatment ended on Week 24.
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Arm title
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Stage 1 - Sevelamer carbonate | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Sevelamer carbonate, Renvela® tablets containing 800 mg of sevelamer carbonate | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sevelamer carbonate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Sevelamer carbonate (film-coated, compressed tablets) dose range of 2.4 g/day (3 tablets/day) to 14.4 g/day (18 tablets/day). The starting dose was 4.8 g/day and the dose was titrated for efficacy and tolerability reasons. Dose increases or decreases of 2.4 g/day (3 tablets/day (1 tablet per meal)) every 2 weeks were permitted. The maximum dose of sevelamer was 14.4 g/day (18 tablets/day) and the minimum dose was 2.4 g/day (3 tablets/day). Stage 1 treatment ended on Week 24.
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Period 2
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Period 2 title |
Stage 2
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Stage 2 - PA21 (2.5 g tablet) Maintenance Dose | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
PA21 chewable tablets containing 2.5 g PA21 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PA21
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Mixture of polynuclear iron(III)-oxyhydroxide, sucrose and starches; Stabilised polynuclear iron oxyhydroxide
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Pharmaceutical forms |
Chewable tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The first 100 subjects on HD who completed Stage 1 PA21 treatment group, and who had a controlled serum phosphorus level of <1.78 mmol/L (<5.5 mg/dL) at Week 20, were randomized in a 1:1 ratio to the PA21 MD group or the PA21-1 LD group. Subjects randomized to the PA21 MD group continued with the same dose they had been receiving at the end of Stage 1 (Week 24).
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Arm title
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Stage 2 - PA21-1 (1.25 g tablet) Low Dose | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
PA21 chewable tablets containing 1.25 g PA21; dose was 1.25 g/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PA21-1
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Mixture of polynuclear iron(III)-oxyhydroxide, sucrose and starches; Stabilised polynuclear iron oxyhydroxide
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Pharmaceutical forms |
Chewable tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The first 100 subjects on HD who completed Stage 1 PA21 treatment group, and who had a controlled serum phosphorus level of <1.78 mmol/L (<5.5 mg/dL) at Week 20, were randomized in a 1:1 ratio to the PA21 MD group or the PA21-1 LD group. Subjects randomized to the PA21 LD control group were switched from the dose they had been receiving at the end of Stage 1 (Week 24) to 1.25 g/day PA21-1 for the next 3 weeks. No dose adjustments were allowed until Stage 2 was complete.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: In Stage 2, the first 100 subjects on HD who completed Stage 1 in the PA21 treatment group, and who had a controlled serum phosphorus level of <1.78 mmol/L (<5.5 mg/dL) at Week 20, were randomized in a 1:1 ratio to the PA21 MD group or the PA21 LD group. There was a single randomization error by the site and only 99 subjects were actually enrolled in Stage 2. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Stage 1 - PA21 (2.5 g tablet)
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Reporting group description |
PA21 chewable tablets containing 2.5 g PA21 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Stage 1 - Sevelamer carbonate
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Reporting group description |
Sevelamer carbonate, Renvela® tablets containing 800 mg of sevelamer carbonate | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Stage 1 - PA21 (2.5 g tablet)
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Reporting group description |
PA21 chewable tablets containing 2.5 g PA21 | ||
Reporting group title |
Stage 1 - Sevelamer carbonate
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Reporting group description |
Sevelamer carbonate, Renvela® tablets containing 800 mg of sevelamer carbonate | ||
Reporting group title |
Stage 2 - PA21 (2.5 g tablet) Maintenance Dose
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Reporting group description |
PA21 chewable tablets containing 2.5 g PA21 | ||
Reporting group title |
Stage 2 - PA21-1 (1.25 g tablet) Low Dose
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Reporting group description |
PA21 chewable tablets containing 1.25 g PA21; dose was 1.25 g/day | ||
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End point title |
Serum phosphorus levels change from Baseline (Week 24) at Week 27 | ||||||||||||
End point description |
Change from Week 24, D1 (first dialysis session of the week) in serum phosphorus levels at Week 27, D1 – a superiority comparison between the PA21 MD group and the
PA21 LD control group (fixed dose of 1.25 g/day) in the Primary Efficacy Set (PES) of subjects on HD.
The PES consists of subjects who were randomized to Stage 2 and received at least 1 dose of study medication during Stage 2 and had at least 1 post-baseline (Stage 2) efficacy assessment in Stage 2.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
3 weeks. From Week 24 to Week 27.
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Statistical analysis title |
Change in serum phosphorus levels from Week 24-27 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA-LOCF mixed model of change in serum phosphorus levels from Week 24 at Week 27.
ANCOVA = Analysis of Covariance, LOCF = Last observation carried forward
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Comparison groups |
Stage 2 - PA21 (2.5 g tablet) Maintenance Dose v Stage 2 - PA21-1 (1.25 g tablet) Low Dose
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Number of subjects included in analysis |
93
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
least squares mean | ||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.15 | ||||||||||||
upper limit |
2.19 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.26
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| Notes [1] - The model included treatment, baseline serum phosphorus, and region (US/EU/ROW) as fixed effects. |
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End point title |
Serum phosphorus levels change from Baseline at Week 12 | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in serum phosphorus levels at Week 12 – a non-inferiority comparison between PA21 and sevelamer (Per-Protocol Set (PPS).
The PPS consisted of all subjects who were randomised to treatment, received at least 1 dose of randomised study medication, had at least 1 post-baseline efficacy assessment, completed the analysis dose titration period (baseline to Week 12), had at least 1 evaluable serum phosphorus result at or after Week 12 and no major protocol deviations.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 Weeks. Change from Baseline to Week 12.
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Statistical analysis title |
Change in serum phosphorus Baseline - Week 12-PPS | ||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA (using a mixed model with the maximum likelihood estimation method) of the change in serum phosphorus levels from baseline at Week 12.
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Comparison groups |
Stage 1 - PA21 (2.5 g tablet) v Stage 1 - Sevelamer carbonate
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Number of subjects included in analysis |
685
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [2] | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
least square mean | ||||||||||||
Point estimate |
0.26
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Confidence interval |
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level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
1-sided
|
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lower limit |
- | ||||||||||||
upper limit |
0.46 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
0.1
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| Notes [2] - Data from the PPS was used. The model included treatment, dialysis status, region and baseline serum phosphorus level as fixed effects. Non-inferiority margin was 0.6 mg/dL. |
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Statistical analysis title |
Change in serum phosphorus Baseline - Week 12-FAS | ||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA (using a mixed model with the maximum likelihood estimation method) of the change in serum phosphorus levels from baseline at Week 12.
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Comparison groups |
Stage 1 - PA21 (2.5 g tablet) v Stage 1 - Sevelamer carbonate
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Number of subjects included in analysis |
685
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [3] | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
least square mean | ||||||||||||
Point estimate |
0.32
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
1-sided
|
||||||||||||
lower limit |
- | ||||||||||||
upper limit |
0.5 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.09
|
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| Notes [3] - Data from the FAS was used. The model included treatment, dialysis status, region and baseline serum phosphorus level as fixed effects. Non-inferiority margin was 0.6 mg/dL. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events (AEs) were recorded from the time the subject signed the informed consent form (ICF). The AE reporting period ended at the follow-up visit 14 days following the last intake of study medication.
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Adverse event reporting additional description |
Serious AEs were recorded until 30 days following the last study visit or until 30 days after the last study drug administration, whichever was longer.
The safety population was considered for results regarding the AEs, which consisted of all randomised subjects who took at least 1 dose of study medication during the pertinent Stage.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
13.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Stage 1 - PA21 (2.5 g tablet)
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Reporting group description |
PA21 chewable tablets containing 2.5 g PA21. The starting dose was 5.0 g/day and the dose was titrated for efficacy and tolerability reasons. Dose increases or decreases of 2.5 g/day every 2 weeks were permitted. The maximum dose of PA21 was 15.0 g/day (6 tablets/day) and the minimum dose was 5.0 g/day (2 tablets/day). Stage 1 treatment ended on Week 24. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Stage 1 - Sevelamer carbonate
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Reporting group description |
Sevelamer carbonate, Renvela® tablets containing 800 mg of sevelamer carbonate. Sevelamer carbonate, dose range of 2.4 g/day (3 tablets/day) to 14.4 g/day (18 tablets/day). The starting dose was 4.8 g/day and the dose was titrated for efficacy and tolerability reasons. Dose increases or decreases of 2.4 g/day (3 tablets/day (1 tablet per meal)) every 2 weeks were permitted. The maximum dose of sevelamer was 14.4 g/day (18 tablets/day) and the minimum dose was 2.4 g/day (3 tablets/day). Stage 1 treatment ended on Week 24. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Stage 2 - PA21 (2.5 g tablet) Maintenance Dose
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Reporting group description |
PA21 chewable tablets containing 2.5 g PA21. The first 100 subjects on HD who completed Stage 1 PA21 treatment group, and who had a controlled serum phosphorus level of <1.78 mmol/L (<5.5 mg/dL) at Week 20, were randomized in a 1:1 ratio to the PA21 MD group or the PA21-1 LD group. Subjects randomized to the PA21 MD group continued with the same dose they had been receiving at the end of Stage 1 (Week 24). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Stage 2 - PA21-1 (1.25 g tablet) Low Dose
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Reporting group description |
PA21 chewable tablets containing 1.25 g PA21; dose was 1.25 g/day. The first 100 subjects on HD who completed Stage 1 PA21 treatment group, and who had a controlled serum phosphorus level of <1.78 mmol/L (<5.5 mg/dL) at Week 20, were randomized in a 1:1 ratio to the PA21 MD group or the PA21-1 LD group. Subjects randomized to the PA21 LD control group were switched from the dose they had been receiving at the end of Stage 1 (Week 24) to 1.25 g/day PA21-1 for the next 3 weeks. No dose adjustments were allowed until Stage 2 was complete. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 Nov 2010 |
Protocol PA-CL-05A Amendment 1:
Amendment 1 was implemented prior to screening and enrolment of subjects and introduced the following changes that impacted the conduct of the study:
• Originally the protocol specified only serum total calcium for laboratory analysis; however, as laboratories commonly provide corrected and ionised calcium also, these were added to the protocol.
• When creating the eCRF it was noted that there was a discrepancy in AE outcome options and wording; therefore these were amended for consistency. New wording: Outcome may be classified as recovered without sequelae; recovered with sequelae; improved; worsened; ongoing at end of study; or fatal.
• SAEs were considered resolved if the seriousness criteria were no longer applicable; however this was missing from the protocol and was added. New wording: The resolution date of the SAE is defined as when the symptoms resolve, or the event is considered chronic (e.g., sequelae) or stable, and/or if the seriousness criteria are no longer applicable.
• The wording of the first question in the patient satisfaction assessment was unclear with respect to which kind of tablets were referred to, so this was clarified to specify phosphate binder pills. |
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25 Jan 2011 |
Protocol PA-CL-05A Amendment 2. Amendment 2 was implemented prior to screening and enrolment of subjects and introduced the following changes:
•Nocturnal HD was specifically disallowed for eligibility criteria due to logistic issues. New wording: Subjects receiving maintenance HD 3 times/week with a Kt/V of ≥1.2 or PD with a Kt/V of ≥1.7 per week for at least 3 months prior to screening. No home HD or nocturnal HD (overnight stay at centre) will be allowed. •The washout procedure was clarified to indicate that a minimum of 2 weeks washout period is obligatory, to add a provision for a washout visit after 4 weeks if needed, and to recommend when subjects (PD and HD) should be randomised relative to their qualifying results. •Flexibility of timing of physical examination assessment was added so that physical examinations can be done at any time during the dialysis session/study visit, since the requirement for physical examination prior to HD was impractical for some centres. •The requirement for the ECG assessment to be done prior to the third dialysis session of the week was impractical at some centres and this was changed so that ECGs could be done prior to the second or third dialysis session of the week. •Specifications for follow-up telephone calls to subjects were added: if the Investigator has not seen the subject at a clinic visit at the end of the reporting period, the Investigator must attempt 2 telephone calls; and if there is no response, mail a registered letter with return receipt requested. •“Largest meal” was defined as the meal with highest phosphate content. •A DSMB was added to protect the safety of the study participants. •Drug storage requirements were clarified. •The requirement for axillary body temperature measurement was expanded to include oral or otic body measurement. •Dialysis and dietary data parameters to be collected were added. • Due to an IRB/EC request, follow-up requirements for SAE reporting after study completion were clarified. |
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20 Jun 2011 |
Protocol PA-CL-05A Amendment 3:
Amendment 3 was implemented during the conduct of Stage 1 and prior to initiation of Stage 2 and introduced the following changes:•For Exclusion Criterion 9, the upper allowed limit for serum ferritin was revised: SI units added, the relationship with C-reactive protein was removed and a new upper allowed limit (>2,000 mcg/L) was added. The level of serum ferritin in dialysis patients with iron overload is above 2,000 mcg/L. Levels below 2,000 mcg/L may be due to the inflammatory state of the patients and the common practice of administering intravenous iron preparations. C-reactive protein is rarely normal in patients undergoing dialysis; most have high levels due to their inflammatory state. Sample size was increased to ensure sufficient numbers to meet regulatory requirements for long-term safety. The sample size for the study was increased from 640 to 940 corresponding to a planned evaluable PPS of 507 and 752, respectively. However, because of the screening process and the washout period, 1,059 subjects were randomised. The hypothesis of a 20% loss of evaluable subjects between the randomised set and the PPS was underestimated and the final PPS was 685 subjects.•The maximum duration of the screening period has been increased to 3 weeks to allow for repeated laboratory samples to be obtained and results received where required.•Frequency of Kt/V calculation was changed, and parameters corrected for the Kt/V calculation.•Calcium-based antacids were added to the list of prohibited medications.•The requirement for trade names of concomitant medications in the eCRF was added.•The requirement for both differential (%) and absolute value for each white blood cell type had been omitted.•Total amount of blood taken during the study was modified due to the additional calcium and Kt/V measurements.
Additional Changes: Clarification of the intent of the prohibited concomitant medications,Management of samples for bone markers and FGF-23. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
