| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Overactive Bladder |
| pazienti affetti da vescica iperattiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Overactive Bladder |
| pazienti affetti da vescica iperattiva - N.B. I pazienti sono uomini e donne. Nell`Area Terapeutica e' indicato l`apparato urogenitale femminile perche' tale casistica e' piu' numerosa. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10059617 |
| E.1.2 | Term | Overactive bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| (1) To investigate a dose-related reduction in average number of daily micturitions compared with placebo at Week 8. (2) To assess the safety and tolerability of treatment with the selected MK-4618 doses either alone or dosed concomitantly with tolterodine ER. ProtExt: valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di MK4618 in confronto a tolterodina ER. |
| (1) Valutare una riduzione dose-correlata del numero medio di minzioni giornaliere, rispetto al placebo, alla settimana 8. (2) Valutare la sicurezza e la tollerabilita` del trattamento con le dosi selezionate di MK-4618 impiegato in monoterapia o in associazione con tolterodina a rilascio prolungato (Extended Release – ER). ProtExt: valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di MK4618 in confronto a tolterodina ER. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| (1) After 8 weeks of dosing, to assess the effect of MK-4618 compared with the effect of placebo on: • the average number of urge incontinence episodes in patients with OAB wet • the average number of total incontinence episodes in patients with OAB wet • the average number of strong urge episodes in all patients with OAB. (2) To investigate whether there is a lower incidence of dry mouth when treated with MK-4618 compared with tolterodine ER. (3) After 4 weeks of dosing, to assess the effect of concomitant dosing with MK-4618 and tolterodine ER compared with the effect of the selected dose of MK-4618 monotherapy and with the effect of tolterodine ER monotherapy on the average number of daily micturitions. |
| (1) Valutare l’effetto di MK-4618, dopo 8 settimane di trattamento, rispetto a placebo, sui seguenti parametri: •numero medio di episodi di incontinenza da urgenza nei pazienti affetti da OAB con perdite (bagnata) •numero medio di episodi totali di incontinenza nei pazienti affetti da OAB con perdite (bagnata) •numero medio di episodi di forte urgenza minzionale in tutti i pazienti con OAB. (2) Valutare se e` presente una minore incidenza di secchezza delle fauci in associazione al trattamento con MK-4618, rispetto all’impiego di tolterodina ER. (3) Valutare l’effetto del trattamento concomitante con MK-4618 e tolterodina ER, dopo 4 settimane di trattamento, rispetto all’effetto prodotto dalla dose selezionata di MK-4618 in monoterapia e all’effetto di tolterodina ER in monoterapia, sul numero medio di minzioni giornaliere. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Patient is male or female of non-childbearing potential between 40 and 75 years of age inclusive on day of signing informed consent. 2. Patient has a clinical history of OAB (may be verbal per patient) for at least 3 months prior to Visit 1. OAB is defined as urgency, with or without urge incontinence, usually associated with frequency and nocturia. Urodynamic evaluation is not required. 3. Patient is able to read, understand and complete questionnaires and voiding diaries as well as collect, measure and record voided volume by herself/himself using a graduated beaker, which will be provided by the SPONSOR. 4. Patient meets either the OAB wet or OAB dry criteria described below based on the screening diary returned at Visit 2 and the placebo run-in diary returned at Visit 3: • OAB wet criteria: An average of ≥ 8 micturitions/day and average number of urge incontinence episodes is ≥ 1 per diary day AND the total number of urge incontinence episodes exceeds the total number of stress incontinence episodes from the screening diary. OR • OAB dry criteria: An average of ≥ 8 micturitions/day and the average number of strong urge episodes is ≥ 3 per diary day from the screening diary. |
| 1.Il paziente deve aver compreso le procedure previste dello studio clinico, i trattamenti alternativi disponibili e i rischi connessi alla sperimentazione e accetta volontariamente di partecipare allo studio, fornendo il consenso informato scritto. 2.Il paziente e` un soggetto di sesso maschile o femminile non fertile, di eta` compresa tra 40 e 75 anni al momento della sottoscrizione del consenso informato. Nota: Fino al 10% dei pazienti puo` essere di sesso maschile. 3.Il paziente ha un’anamnesi clinica di OAB (puo` essere riferita dal paziente) da almeno 3 mesi prima della Visita 1. L’OAB viene definita come l’urgenza minzionale, in presenza o meno di incontinenza da urgenza, associata solitamente a ripetute minzioni e nicturia. Non e` richiesta alcuna valutazione urodinamica. 4.Il paziente e` in grado di leggere, comprendere e compilare i questionari e i diari minzionali, nonche` di raccogliere, misurare e registrare autonomamente il volume svuotato, utilizzando un contenitore graduato che sara` fornito dallo SPONSOR. 5.Il paziente e` in grado di camminare, presenta buone condizioni generali di salute fisica e mentale, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore. + criteri VEDI SINOSSI |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Patient has evidence of diabetes insipidus, uncontrolled hyperglycemia (fasting blood glucose >150 mg/dL or 8.33 mmol/l and/or non fasting blood glucose >180 mg/dL or 10.0 mmol/l), or uncontrolled hypercalcemia (blood total calcium >11 mg/dL or 2.75 mmol/l). 2.Patient has a systolic blood pressure > 160 mmHg or diastolic blood pressure >90 mmHg or resting heart rate (by pulse) > 100 beats per minute at Visit 1. 3.Patient has evidence from current history of symptomatic orthostatic hypotension. 4.Patient has a history of cerebral vascular accident, transient ischemic attack, unstable angina, or myocardial infarction within the previous 6 months. 5.Patient has lower urinary tract pathology that could, in the opinion of the investigator, be responsible for urgency, frequency, or incontinence; including but not limited to stress incontinence, urolithiasis, interstitial cystitis, urothelial tumor, prostatitis, and clinically relevant benign prostatic hypertrophy or bladder outlet obstruction as judged by the investigator. 6.Patient has a history of injury, surgery, or neurodegenerative diseases (e.g., multiple sclerosis) that could affect the lower urinary tract or its nerve supply. 7.Patient has a history of continual urine leakage or patient is unaware of urine leakage. 8.Patient has a history of surgery to correct stress urinary incontinence or prolapsed uterus within 6 months. 9.Patient has a known history of elevated postvoid residual defined per the investigator`s local standard of care. 10.Patient has undergone bladder training or electrostimulation within 2 weeks prior to Visit 1 or plans to initiate either during the study. 11.Patient has active or recurrent (>6 episodes per year) urinary tract infections by clinical history, clinical symptoms, or laboratory criteria (≥ 5 WBC or ≥ 26 bacteria (moderate) per high-powered field in a spun specimen and/or a positive urine culture defined as ≥ 104 colony forming units (CFU)/mL in 1 specimen. 12.Patient has hematuria, including microscopic hematuria (> 5 RBCs/hpf). 13.Patient has a requirement for an indwelling catheter or intermittent catheterization. 14.Patient has a history of fecal incontinence. 15.Patient is not willing to discontinue use of the following therapies at least 2 weeks prior to completing the screening voiding diary and remain off these therapies for the duration of the study: •Anticholinergics including but not limited to oxybutynin, tolterodine, trospium, darifenacin, solifenacin, fesoterodine, hyoscyamine, and propantheline. •Smooth muscle relaxants including but not limited to flavoxate, dicyclomine, propiverine. •Beta 2 adrenergic agonists used for the treatment of stress urinary incontinence including but not limited to clenbuterol. •Synthetic antidiuretic hormones, including but not limited to desmopressin. 16. Patient is receiving therapy with any of the following medications for less than 8 weeks prior to Visit 1 or plans to initiate or change therapy during the study. • Tricyclic antidepressants or combinations including but not limited to amitiptyline, imipramine, and doxepin. • Serotonin and/or norepinephrine reuptake inhibitors including but limited to fluoxetine, paroxetine, and duloxetine. • Alpha-adrenergic agonists, including nonspecific sympathomimetic amines, such as but not limited to ephedrine, pseudoephedrine, and phenylephrine. • Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, including but not limited to enalapril, linsinopril, and captopril. • Angiotensin II receptor antagonists, also known as angiotensin receptor blockers (ARBs) including but not limited to losartan and valsartan. • Diuretic therapy including but not limited to furosemide and hydrochlorothiazide. • Hormone replacement therapy, systemic or topical, including but not limited to estrogen and estrogen/progesterone combination products. • Inhaled anticholinergics including |
| 1.Il paziente ha un’anamnesi positiva o attuale evidenza di qualsiasi malattia, terapia, alterazione degli esami di laboratorio o circostanza di altra natura che potrebbe confondere i risultati dello studio clinico o interferire con la partecipazione del soggetto per l’intera durata della sperimentazione, tale per cui non e` nel migliore interesse del paziente partecipare a questo studio clinico. 2.Il paziente presenta evidenze di diabete insipido, iperglicemia non controllata (glicemia a digiuno > 150 mg/dL o 8,33 mmol/l e/o glicemia non a digiuno > 180 mg/dL o 10,0 mmol/l) o ipercalcemia non controllata (concentrazione ematica totale di calcio > 11 mg/dL o 2,75 mmol/l). 3.La paziente sta allattando al seno. 4.Il paziente ha un’anamnesi positiva per un tumore maligno risalente a un periodo ≤ 5 anni prima della sottoscrizione del consenso informato, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamocellulare della cute o del carcinoma della cervice in situ trattati adeguatamente. Sono esclusi il melanoma, la leucemia, il linfoma e i disturbi mieloproliferativi di qualsiasi durata. 5.Il paziente ha una pressione sistolica > 160 mmHg o una pressione diastolica > 90 mmHg oppure una frequenza cardiaca a riposo (mediante misurazione delle pulsazioni) > 100 battiti al minuto alla Visita 1. 6.Il paziente presenta evidenze di un’anamnesi attualmente positiva per ipotensione ortostatica sintomatica. 7.Il paziente ha un’anamnesi positiva per accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, angina instabile o infarto miocardico nel corso dei 6 mesi precedenti. 8.Il paziente ha un’allergia, intolleranza o un’anamnesi positiva per un evento avverso significativo clinico o correlato agli esami di laboratorio, associato a uno qualsiasi dei componenti attivi o inattivi della formulazione di tolterodina ER o MK-4618; oppure ha un’anamnesi positiva o una diagnosi attiva di qualsiasi malattia controindicata riportate nel foglietto illustrativo di tolterodina ER tra cui, ma non esclusivamente: ritenzione urinaria, ritenzione gastrica, colite ulcerosa grave, miastenia grave, megacolon tossico o glaucoma ad angolo stretto non controllato. 9.Il paziente ha un valore stimato di clearance della creatinina < 60 mL/min in base all’equazione di Cockcroft-Gault. 10.Il paziente sta attualmente partecipando o ha preso parte a una sperimentazione clinica con un preparato o un dispositivo sperimentale nei 30 giorni precedenti la sottoscrizione del consenso informato. 11.Il paziente, al momento della sottoscrizione del consenso informato, fa uso di sostanze stupefacenti oppure ha un’anamnesi positiva recente (entro l’ultimo anno) di abuso o dipendenza da alcool o droghe. 12.Il paziente ha donato componenti ematici o e` stato sottoposto a prelievo ematico > 300 mL entro 8 settimane dalla sottoscrizione del consenso informato, oppure intende donare o ricevere componenti del sangue entro la durata programmata dello studio clinico. Per i criteri successivi, consultare sinossi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Efficacy and Safety of MK-4618 in Patients with Overactive Bladder |
| valutare l’efficacia e la sicurezza di MK-4618 in pazienti affetti da vescica iperattiva |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Ai fini del presente studio clinico, il numero di minzioni sara' definito come il numero di volte in cui un paziente ha svuotato la vescica volontariamente, secondo quanto annotato sul diario minzionale. |
| Ai fini del presente studio clinico, il numero di minzioni sara' definito come il numero di volte in cui un paziente ha svuotato la vescica volontariamente, secondo quanto annotato sul diario minzionale. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Variazione rispetto al valore basale del numero medio di episodi giornalieri di incontinenza da urgenza • Variazione rispetto al valore basale del numero medio di episodi totali di incontinenza giornalieri • Variazione rispetto al valore basale del numero medio di episodi giornalieri di forte urgenza |
| • Variazione rispetto al valore basale del numero medio di episodi giornalieri di incontinenza da urgenza • Variazione rispetto al valore basale del numero medio di episodi totali di incontinenza giornalieri • Variazione rispetto al valore basale del numero medio di episodi giornalieri di forte urgenza |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| I valori medi per tutti gli endpoint secondari rilevati al basale e a ogni settimana di trattamento saranno calcolati nello stesso modo dell’endpoint primario (minzioni). |
| I valori medi per tutti gli endpoint secondari rilevati al basale e a ogni settimana di trattamento saranno calcolati nello stesso modo dell’endpoint primario (minzioni). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 7 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| South Africa |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 29 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 32 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 2 |
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