| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Indolent B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma non Hodgkin a cellule B indolente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| indolent B-cell Non-Hodgkin Lymphoma is a slow-growing, low grade cancer of the lymphatic system |
| Linfoma non Hodgkin a cellule B indolente è un tumore a bassa crescita e basso grado del sistema linfatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029601 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate tumor regression as determined by ORR in patients receiving CAL-101 for treatment of iNHL refractory to rituximab and alkylating agents |
| Valutare la regressione del tumore in termini di ORR nei soggetti che ricevono CAL 101 per la curare un iNHL refrattario a rituximab e agli agenti alchilanti |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| -To determine the onset, magnitude, and duration of tumor control and of treatment success in patients receiving CAL-101 - To characterize HRQL as reported by patients with iNHL receiving CAL-101 - To evaluate the effects of CAL-101 on patient performance status - To assess the pharmacodynamic effects of CAL-101 - To evaluate CAL-101 treatment administration and compliance with CAL-101 therapy - To describe the safety profile of CAL-101 - To characterize CAL-101 plasma exposure over time - To generate pharmacokinetic data with the final tablet formulation of CAL-101 in patients with iNHL (through conduct of a pharmacokinetic sub-study) |
| •Determinare l’inizio, l’ampiezza e la durata del controllo del tumore e del successo del trattamento nei pazienti che ricevono CAL 101. •Caratterizzare l’HRQL secondo quanto riferito dai pazienti affetti da iNHL che ricevono CAL 101. •Valutare gli effetti di CAL 101 sullo status di performance dei pazienti. •Esaminare gli effetti farmacodinamici di CAL 101. •Valutare la somministrazione del trattamento CAL 101 e la conformita' alla terapia CAL 101. •Descrivere il profilo di sicurezza di CAL 101. •Caratterizzare l’esposizione del plasma a CAL 101 nel tempo. •Generare dati farmacocinetici con la formulazione della compressa finale di CAL 101 nei pazienti affetti da iNHL (tramite conduzione di un sottostudio farmacocinetico). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:2.1
Date:2011/01/24
Title:
Objectives:
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FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:2.1
Data:2011/01/24
Titolo:Studio di fase 2 per valutare l’efficacia e la sicurezza di CAL 101 in pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B indolente refrattario a rituximab e agli agenti alchilanti
Obiettivi:Un sotto studio su circa dieci soggetti per fornire informazioni specifiche di farmacocinetica nella somminitrazione di compresse di CAL-101 in pazienti con iNHL.Non vi e' alcun protocollo di studio separato per il sottostudio, tutte le attivita' sono riportate nel del protocollo dello studio principale. I soggetti avranno la possibilita' di partecipare al sottostudio ma possono anche decidere di non partecipare e prendere comunque parte allo studio clinico principale.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Patients must meet all of the following conditions to be eligible for enrollment into the study: 1. Age ≥18 years. 2. Karnofsky performance score of ≥60 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] performance score of 0, 1, or 2). 3. Histologically confirmed diagnosis of B-cell iNHL, with histological subtype limited to the following based on criteria established by the World Health Organization (WHO) 2008 classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues: - Follicular lymphoma (FL) Grade 1, 2, or 3a - Small lymphocytic lymphoma (SLL) with absolute lymphocyte count <5 x 10^9/L - Lymphoplasmacytoid lymphoma (LPL) - Marginal zone lymphoma (MZL) (splenic, nodal, or extranodal) 4. Histological materials documenting diagnosis of lymphoma available for review. 5. Measureable nodal disease, defined as the presence of ≥1 nodal lesion that measures ≥2 cm in a single dimension as assessed by CT or MRI 6. Prior treatment with ≥ 2 prior chemotherapy- or immunotherapy-based regimens for iNHL. 7. Prior treatment with rituximab and with an alkylating agent (eg, bendamustine, cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, busulfan, nitrosoureas) for iNHL. 8. Lymphoma that is refractory to rituximab and to an alkylating agent. 9. Discontinuation of all other therapies (including radiotherapy or chemotherapy) for the treatment of iNHL ≥3 weeks before initiation of study treatment (Visit 2). 10. All acute toxic effects (excluding alopecia, neurotoxicity, or anemia) of any prior antitumor therapy resolved to Grade ≤2 before initiation of study treatment (Visit 2). 11. Required baseline laboratory data (within 2 weeks prior to start of study drug administration). 12. For men and women of childbearing potential (ie, patients who are not postmenopausal or surgically sterile), willingness to abstain from sexual intercourse or employ an effective method of contraception during the study drug administration and follow-up periods. 13. Willingness and ability to provide written informed consent and to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies and contrast dye administration, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions. 14. Evidence of a personally signed informed consent indicating that the patient is aware of the neoplastic nature of the disease and has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, possible side effects, potential risks and discomforts, and other pertinent aspects of study participation. 15. In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers acceptable benefit:risk when considering current iNHL disease status, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for iNHL. |
| I pazienti possono essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri: 1.Eta' 18 anni. 2.Punteggio sulla scala di Karnofsky ≥60 (– indice di performance dell’Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] pari a 0, 1 o 2). 3.Diagnosi confermata istologicamente di iNHL a cellule B, con sottotipo istologico limitato ai seguenti, sulla base dei criteri definiti nella classificazione 2008 elaborata dall’Organizzazione mondiale della sanita' (OMS) per i tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi: •linfoma follicolare (FL) di grado 1, 2, o 3a; •linfoma a piccoli linfociti (SLL) con numero assoluto dei linfociti <5 x 109/L; •linfoma linfoplasmocitoide (LPL); •linfoma della zona marginale (MZL) (splenico, nodale o extranodale). 4.Materiali istologici che documentano la diagnosi del linfoma disponibili per l'analisi. 5. Malattia nodale misurabile, definita come presenza di ≥1 lesione nodale che misura ≥2 cm in un’unica dimensione, valutata tramite CT o MRI. 6. Trattamento precedente con ≥2 regimi a base chemioterapica o immunoterapica per curare un iNHL. 7. Trattamento precedente con rituximab e con un agente alchilante (ad es., bendamustina, ciclofosfoammide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, busulfan, nitrosourea) per curare un iNHL. 8.Linfoma refrattario a rituximab e ad un agente alchilante. 9.Interruzione di tutte le altre terapie (compresa la radioterapia o la chemioterapia) per il trattamento di un iNHL 3 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio (Visita 2). 10.Tutti gli effetti tossici acuti (ad esclusione di alopecia, neurotossicita', o anemia) di eventuali precedenti terapie antitumorali rientrate nel grado 2 prima dell’inizio del trattamento dello studio (Visita 2). 11.Dati di laboratorio basali richiesti (entro 2 settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco dello studio) 12.Per uomini e donne potenzialmente fertili (cioe' pazienti che non sono postmenopausali o chirurgicamente sterili), la volonta' di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare metodi efficaci di contraccezione durante i periodi di somministrazione del farmaco o di follow-up. 13.La volonta' e la capacita' di fornire un consenso informato scritto e di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, gli studi di imaging e la somministrazione di mezzi di contrasto, i test di laboratorio, altre procedure e restrizioni previste dallo studio. 14.Un consenso informato firmato personalmente dal paziente e che ne comprova la consapevolezza sulla natura neoplastica della malattia e il fatto di essere stato informato su: procedure da seguire, natura sperimentale della terapia, alternative, benefici potenziali, possibili effetti collaterali, disturbi e rischi potenziali e altri aspetti collegati alla partecipazione allo studio. 15. Secondo il giudizio del ricercatore, la partecipazione al protocollo offre un rapporto accettabile rischi/benefici considerando lo status di malattia iNHL in corso, la condizione medica e i potenziali rischi/benefici dei trattamenti alternativi per curare un iNHL. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| The presence of any of the following conditions will exclude a patient from study enrollment: 1. Central nervous system or leptomeningeal lymphoma. 2. Known histological transformation from iNHL to diffuse large B-cell lymphoma. 3. History of a non-lymphoma malignancy except for the following: adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer, localized prostate cancer, other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for ≥5 years. 4. Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection (excluding viral upper respiratory tract infections) at the time of initiation of study treatment (Visit 2). 5. Pregnancy or breastfeeding. 6. Ongoing alcohol or drug addiction. 7. Known history of drug-induced liver injury, chronic active HCV, chronic active HBV, alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, ongoing extrahepatic obstruction caused by stones, cirrhosis of the liver or portal hypertension. 8. History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation. 9. Ongoing immunosuppressive therapy, including systemic corticosteroids. 10. Prior therapy with CAL-101 11. Exposure to another investigational drug within 3 weeks prior to start of study treatment. 12. Concurrent participation in another therapeutic treatment trial. 13. Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, ECG finding, or laboratory abnormality that, in the investigator's opinion, could affect the safety of the patient; alter the absorption, distribution, metabolism or excretion of the study drug; or impair the assessment of study results. |
| I pazienti saranno esclusi dallo studio per qualsiasi delle seguenti ragioni: 1.Linfoma leptomeningeo o del sistema nervoso centrale. 2.Trasformazione istologica conosciuta da iNHL a linfoma diffuso a grandi cellule B. 3.Storia di malignita' non linfoma tranne le seguenti: carcinoma locale della pelle a cellule squamose o a cellule basali trattato in modo adeguato, carcinoma cervicale in situ, tumore superficiale della vescica, tumore localizzato alla prostata, altro tipo di cancro di stadio 1 o 2 adeguatamente trattato e, al momento, in remissione completa, o qualsiasi altro cancro in remissione completa da ≥5 anni. 4.Prova di un’infezione in corso di natura virale, fungale o batterica sistemica (ad esclusione delle infezioni virali del tratto respiratorio superiore) al momento dell’inizio del trattamento dello studio (Visita 2). 5.Gravidanza o allattamento al seno. 6.Dipendenza da alcol o droghe in corso. 7.Storia conosciuta di lesioni epatiche indotte da uso di droga, HCV cronica attiva, HBV cronica attiva, epatopatia alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica in corso dovuta alla presenza di calcoli, cirrosi epatica o ipertensione portale. 8.Storia precedente di trapianto di organo solido o di cellule progenitrici da midollo spinale allogenico. 9.Terapia immunosoppressiva in corso, compresi i corticosteroidi sistemici. 10.Terapia precedente con CAL 101. 11.Esposizione ad un altro farmaco oggetto di studio entro 3 settimane dall’inizio del trattamento dello studio. 12.Partecipazione simultanea ad altre sperimentazioni terapeutiche. 13.Malattie clinicamente significative precedenti o in corso, , condizioni mediche, storia chirurgica, esiti fisici, risultati di ECG o anomalie di laboratorio che, secondo il ricercatore, potrebbero influire sulla sicurezza del soggetto; alterare assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del farmaco dello studio; ostacolare la valutazione dei risultati dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR – defined as the proportion of patients who achieve a confirmed complete response (CR) or partial response(PR) during CAL-101 treatment; response definitions will be based on standard criteria [Cheson 2007] |
| ORR – definito come la percentuale di soggetti che registrano una risposta completa (CR) confermata o una risposta parziale (PR) durante il trattamento con CAL 101; le definizioni della risposta si baseranno su criteri standard [Cheson 2007] |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| A single formal interim analysis is planned solely to determine if there is a sufficient ORR observed early in the study to warrant continuing the study to completion. At the latest, the interim analysis will be completed once 31 patients have been enrolled and completed the 16-week tumor assessment. The final study analysis will be performed when all enrolled patients have completed efficacy, safety, and other assessments through 24 weeks of evaluation. |
| Una sola analisi formale ad interim è pianificata esclusivamente per determinare se c'è un ORR osservata sufficiente presto per garantire il completamento dello studio. Al più tardi, l'analisi ad interim sarà completata quando 31 pazienti sono stati arruolati e avranno completato la valutazione alla sedicesima settimana. L'analisi finale dello studio sarà eseguita quando tutti pazienti arruolati hanno completato le valutazioni di efficacia e sicurezza alla ventiquattresima settimana. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| •DOR – defined as the interval from the first documentation of PR or CR to the earlier of the first documentation of disease progression or death from any cause •Change from baseline in the sum of the product of the greatest perpendicular diameters (SPD) of target lymph nodes as documented radiographically •TTR – defined as the interval from the start of CAL 101 treatment to the first documentation of CR or PR •PFS – defined as the interval from the start of CAL 101 treatment to the earlier of the first documentation of disease progression or death from any cause •TTF – defined as the interval from the start of CAL 101 treatment to the earlier of the first documentation of disease progression, the permanent cessation of CAL 101 therapy for any reason, or death from any cause •Changes in HRQL as reported by patients using the FACT-Lym •Changes in performance status as documented using the Karnofsky performance criteria •Changes in the plasma concentrations of disease-associated chemokines and cytokines •Overall safety profile of CAL 101 characterized by the type, frequency, severity, timing, and relationship to study therapy of any adverse events or abnormalities of physical findings, laboratory tests, or ECGs; drug discontinuations due to adverse events; or serious adverse events •Study drug administration as assessed by prescribing records and compliance as assessed by quantification of used and unused drug •CAL 101 trough and peak plasma concentrations assessed pre-dose and 1.5 hours post-dose •Pharmacokinetic parameters (eg, Tmax, Cmax, trough concentration [Ctrough], AUC) (for patients in pharmacokinetic sub-study) |
| •DOR – definito come l’intervallo dalla prima documentazione di PR o CR alla prima documentazione di progressione della malattia o di decesso, per qualsiasi causa. •Modifica dai valori di base nella somma prodotto dei diametri perpendicolari massimi (SPD) dei linfonodi bersaglio secondo quanto documentato radiograficamente. •TTR – definito come l’intervallo dall’inizio del trattamento CAL 101 alla prima documentazione di CR o PR. •PFS – definito come l’intervallo dall’inizio del trattamento CAL 101 alla prima documentazione di progressione della malattia o di decesso, per qualsiasi causa. •TTF – definito come l’intervallo dall’inizio del trattamento CAL 101 alla prima documentazione di progressione della malattia, di interruzione permanente della terapia CAL 101 per qualsiasi ragione o di decesso per qualsiasi causa. •Modifiche nel HRQL secondo quanto riferito dai pazienti mediante FACT-Lym. •Modifiche dello status di performance secondo quanto documentato usando i criteri della scala di Karnofsky. •Modifiche nelle concentrazioni plasmatiche delle chemochine e citochine correlate alla malattia. •Profilo di sicurezza complessivo di CAL 101 caratterizzato da tipo, frequenza, gravità, tempistica e correlazione con la terapia dello studio di qualsiasi evento avverso o anomalie di risultati fisici, test di laboratorio o ECG; interruzioni della somministrazione del farmaco dovute ad eventi avversi; o eventi avversi seri. •Somministrazione del farmaco dello studio secondo quanto valutato dai documenti di prescrizione e aderenza al trattamento in base a quanto determinato tramite quantificazione di farmaco usato e non usato. •Concentrazioni plasma plasmatiche minime e massime di CAL 101 valutate prima e 1,5 ore dopo la somministrazione. •Parametri farmacocinetici (es. Tmax, Cmax, concentrazioni minime [Cmin], AUC) (per i pazienti nel sottostudio farmacocinetico) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final study analysis will be performed when all enrolled patients have completed efficacy, safety, and other assessments through 24 weeks of evaluation |
| L'analisi finale dello studio sarà eseguita quando tutti i pazienti arruolati avranno completato l'efficacia, la sicurezza e altri visite nelle 24 settimane di valutazione |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Switzerland |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| See protocol section 9 |
| Vedere protocollo sezione 9 |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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