| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with previously undiagnosed peripheral T-cell lymphoma who have achieved an objective response following initial treatment with CHOP based chemotherapy |
| Pazienti con linfoma a cellule T periferiche non diagnosticato in precedenza che hanno ottenuto una risposta obiettiva dopo il trattamento iniziale con chemioterapia CHOP |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Peripheral T-cell lymphoma |
| Linfoma a cellule T periferiche |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10034623 |
| E.1.2 | Term | Peripheral T-cell lymphoma unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determine the efficacy of pralatrexate compared to observation when administered to patients with previously undiagnosed peripheral T-cell lymphoma (PTCL) who have achieved an objective response after completing at least 6 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP)based treatment. |
| Determinare l’efficacia del pralatrexato rispetto all’osservazione, quando esso viene somministrato a pazienti con linfoma a cellule T periferiche (PTCL) non diagnosticato in precedenza che hanno ottenuto una risposta obiettiva dopo il completamento di almeno 6 cicli di trattamento con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (CHOP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Determine the safety of pralatrexate when administered following a course of combination chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP)based treatment to patients with previously undiagnosed peripheral T-cell lymphoma (PTCL). |
| Determinare la sicurezza del pralatrexato,somministrato dopo un ciclo di trattamento CHOP a pazienti con PTCL non diagnosticato in precedenza |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Patient’s peripheral T-cell lymphoma(PTCL) histology has been confirmed as one of the following by a independent pathology reviewer, using the Revised European American Lymphoma (REAL) World Health Organization (WHO) disease classification: a. T/natural killer (NK)cell leukemia/lymphoma b. Adult T-cell lymphoma/leukemia (human Tcell leukemia virus [HTLV] 1+) c. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma d. Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), primary systemic type, excluding anaplastic lymphoma kinase positive (ALK+) with International Prognostic Index (IPI) score < 2 at initial diagnosis and complete response after completion of CHOPbased therapy e. PTCLunspecified f. Enteropathytype intestinal lymphoma g. Hepatosplenic T-cell lymphoma h. Subcutaneous panniculitis T-cell lymphoma i. Transformed mycosis fungoides j. Extranodal T/NKcell lymphoma nasal or nasal type k. Primary cutaneous gammadelta T-cell lymphoma L. Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermic cytotoxic T-cell lymphoma 2. Documentation that the patient has completed at least 6 cycles of CHOP-based therapy, including: a. CHOP 21 b. CHOP 14 c. CHOEP d. Other CHOP variants: includes all 4 components of CHOP represented, with substitution allowed for any 1 component with a drug of the same mechanism of action (eg, variant anthracyclines). Additional components to CHOP are allowed,with the exception of alemtuzumab; rituximab may be combined with CHOP provided that it is not given within 3 cycles of randomization. 3. Patient has achieved a CR or PR per investigator’s assessment following completion of CHOPbased therapy and has had a radiological assessment within 21 days prior to randomization. 4. ≥ 18 years of age. 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2. 6. Adequate hematological, hepatic, and renal function as defined by: a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1000/μL b. Platelet count ≥ 100,000/μL c. Total bilirubin ≤ 1.5 mg/dL d. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN), (AST/ALT < 5 x ULN if documented hepatic involvement with lymphoma). All patients with hepatitis B virus (HBV)positive serology must have liver function tests within the above parameters. e. Creatinine ≤ 1.5 mg/dL (if the patient’s creatinine is > 1.5 mg/dL, then the calculated creatinine clearance must be ≥ 50 mL/min). 7. Women of childbearing potential (ie, excluding patients who are postmenopausal for at least 1 year [> 12 months since last menses] or are surgically sterilized) must: a. Have a negative serum pregnancy test within 14 days prior to randomization and b. Agree to practice a medically acceptable contraceptive regimen from study treatment initiation until at least 30 days after the last administration of pralatrexate. 8. Males who are sexually active, including those with a pregnant partner, must agree to practice a medically acceptable barrier method contraceptive regimen (eg. condoms) while receiving pralatrexate and for 90 days after the last administration of pralatrexate. 9. Patient has given written informed consent (IC). |
| 1.L’esito istologico del PTCL del paziente e' stato confermato come uno dei seguenti, da un revisore patologo indipendente utilizzando la classificazione delle malattie dell’Organizzazione Mondiale della Sanita' (OMS) Revised European American Lymphoma (REAL): a. Leucemia/linfoma a cellule T/natural killer (NK) b. Linfoma/leucemia a cellule T dell’adulto (virus della leucemia a cellule T dell’uomo [HTVL] 1+) c. Linfoma angioimmunoblastico a cellule T d. Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), di tipo sistemico primario, a esclusione del linfoma ALK positivo (ALK+) con punteggio all’indice prognostico internazionale (International Prognostic Index, IPI) < 2 alla diagnosi iniziale e CR dopo il completamento della terapia CHOP e. PTCL non specificato f. Linfoma intestinale tipo enteropatia g. Linfoma epatosplenico a cellule T h. Linfoma sottocutaneo panniculitico a cellule T i. Micosi fungoide trasformata j. Linfoma extranodale a cellule T/NK nasale o tipo nasale k. Linfoma primitivo cutaneo a cellule T gamma-delta l. Linfoma primitivo cutaneo aggressivo citotossico epidermotropo a cellule T CD8+ 2. Documentazione che il paziente ha completato almeno 6 cicli di terapia CHOP, comprendente: a. CHOP 21 b. CHOP 14 c. CHOEP d. Altre varianti CHOP: comprende tutti i 4 componenti CHOP rappresentati, con sostituzione consentita per 1 qualsiasi componente con un farmaco avente lo stesso meccanismo d’azione (ad es. antracicline diverse). Sono consentiti componenti supplementari a CHOP, con l’eccezione di alemtuzumab; rituximab puo' essere associato a CHOP a condizione che non sia somministrato entro 3 cicli dalla randomizzazione. 3. Il paziente ha conseguito una CR o PR, secondo la valutazione dello sperimentatore, dopo il completamento della terapia CHOP e si e' sottoposto a una valutazione radiologica nei 21 giorni precedenti la randomizzazione. 4. ≥ 18 anni di eta'. 5. Stato di validita' ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2. 6. Funzionalita' ematologica, epatica e renale adeguata, definita da: a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/µl b. Conta piastrinica ≥ 100.000/µl) c. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl d. Aspartato aminotrasferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (AST/ALT < 5 volte l’ULN in caso di coinvolgimento epatico documentato con linfoma) Tutti i pazienti positivi al virus dell’epatite B (HBV) devono avere test di funzionalita' epatica all’interno dei parametri sopra citati. e. Creatinina ≤ 1,5 mg/dl (se la creatinina del paziente e' > 1,5 mg/dl, la clearance della creatinina calcolata deve essere ≥ 50 ml/min). 7. Le donne in eta' fertile (escluse le pazienti in post-menopausa da almeno 1 anno [> 12 mesi dall’ultima mestruazione] o sterilizzate chirurgicamente) devono: a. Avere un esito negativo al test di gravidanza sul siero nei 14 giorni precedenti la randomizzazione e b. Acconsentire ad adottare un regime contraccettivo accettabile dal punto di vista medico, dall’inizio del trattamento di studio fino ad almeno 30 giorni dopo l’ultima somministrazione di pralatrexato. 8. Gli uomini sessualmente attivi, inclusi quelli con partner in gravidanza, devono accettare di adottare un regime contraccettivo con metodo di barriera, accettabile dal punto di vista medico (ad es. profilattico), durante il trattamento con pralatrexato e per 90 giorni dopo l’ultima somministrazione di pralatrexato. 9. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto (CI). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patient has: a. Precursor T/NK neoplasms b. Anaplastic large cell lymphoma (anaplastic lymphoma kinase positive) with International Prognostic Index score < 2 at initial diagnosis and complete response after completion of CHOPbased therapy c. T-cell prolymphocytic leukemia (TPLL) d. Tcell large granular lymphocytic leukemia e. Mycosis fungoides, other than transformed mycosis fungoides f. Se'zary syndrome g. Primary cutaneous CD30+ disorders: Anaplastic large cell lymphoma and lymphomatoid papulosis 2. If there is a history of prior malignancies other than those exceptions listed below, the patient must be diseasefree for ≥ 5 years. Patients with the following prior malignancies less than 5 years before study entry may still be enrolled if they have received treatment resulting in complete resolution of the cancer and currently have no clinical, radiologic, or laboratory evidence of active or recurrent disease. a. Nonmelanoma skin cancer b. Carcinoma in situ of the cervix c. Localized prostate cancer d. Localized thyroid cancer 3. Patient has received prior treatment (chemotherapy or radiation) for peripheral T-cell lymphoma (PTCL), other than a single allowed CHOP regimen, with the exception of: a. Patients with nasal NK lymphoma are permitted to have received local radiation therapy no less than 4 weeks prior to randomization. b. Patients with transformed mycosis fungoides are permitted to have received 1 systemic singleagent chemotherapy (other than methotrexate) prior to transformation of their disease. 4. Prior exposure to pralatrexate. 5. Receipt of systemic corticosteroids within 3 weeks of study treatment, unless patient has been taking a continuous dose of ≤ 10 mg/day of oral prednisone or equivalent for at least 4 weeks or as part of a CHOP prednisone taper. 6. Planned use of any treatment for PTCL during the course of the study. 7. Patient has: a. Human immunodeficiency virus (HIV)positive diagnosis with a CD4 count of < 100 mm3 or detectable viral load within past 3 months and is receiving antiretroviral therapy. b. HBV positive serology and is receiving interferon therapy or has liver function test results outside the parameters of study inclusion criteria. Patients are permitted to receive other antiviral therapies if the therapy has been administered at a stable dose for ≥ 4 weeks. c. Hepatitis C virus (HCV) with detectable viral load or immunological evidence of chronic active disease or receiving/requiring antiviral therapy. d. Symptomatic central nervous system (CNS) metastases or lesions for which treatment is required. e. Uncontrolled hypertension or congestive heart failure Class III/IV according to the New York Heart Association’s Heart Failure Guidelines (see http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3065080). f. Active uncontrolled infection, underlying medical condition including unstable cardiac disease, or other serious illness that would impair the ability of the patient to receive protocol treatment. 8. Patient has had major surgery within 2 weeks prior to study entry; other than for line placement or biopsy procedure. |
| 1. Il paziente ha: a. Neoplasie dei precursori delle cellule T/NK b. ALCL (ALK+) con punteggio IPI < 2 alla diagnosi iniziale e CR dopo il completamento della terapia CHOP c. Leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL) d. Leucemia a grandi linfociti T granulari e. Micosi fungoide, diversa da micosi fungoide trasformata f. Sindrome di Se'zary g. Disordini cutanei primitivi CD30+: ALCL e papulosi linfomatoide 2. In caso di anamnesi positiva per tumori maligni pregressi diversi da quelli elencati tra le eccezioni seguenti, il paziente deve essere libero da malattia da ≥ 5 anni. I pazienti con i seguenti tumori maligni pregressi nei 5 anni precedenti l’ingresso nello studio possono essere comunque arruolati se sono stati sottoposti a trattamento che ha portato alla completa risoluzione del cancro e se attualmente non presentano evidenze cliniche, radiologiche o di laboratorio di malattia in atto o recidiva. a. Carcinoma cutaneo non melanoma b. Carcinoma in situ della cervice c. Carcinoma prostatico localizzato d. Carcinoma della tiroide localizzato 3. Il paziente e' stato sottoposto a precedente trattamento (chemioterapia o radioterapia) per PTCL, diverso da un singolo regime CHOP consentito, con le seguenti eccezioni: a. E' consentito che i pazienti con linfoma NK nasale siano stati sottoposti a radioterapia locale non meno di 4 settimane prima della randomizzazione. b. E' consentito che i pazienti con micosi fungoide trasformata siano stati sottoposti a 1 monochemioterapia sistemica (diversa da metotrexato) prima della trasformazione della malattia. 4. Precedente esposizione a pralatrexato. 5. Assunzione di corticosteroidi sistemici entro 3 settimane dal trattamento di studio, a meno che il paziente non assuma una dose continua di ≤ 10 mg/die di prednisone orale o equivalente da almeno 4 settimane, o nell’ambito di una riduzione graduale del prednisone nella terapia CHOP. 6. Uso previsto di qualsiasi trattamento per PTCL nel corso dello studio. 7. Il paziente ha: a. Diagnosi di positivita' al virus dell’immunodeficienza umana (HIV), con una conta dei CD4 < 100 mm3 o carica virale rilevabile negli ultimi 3 mesi, ed e' sottoposto a terapia antiretrovirale. b. Sieropositivita' all’HBV e terapia in corso con interferone, o risultati dei test della funzione epatica che non rientrano nei parametri dei criteri di inclusione nello studio. Ai pazienti e' consentito ricevere altre terapie antivirali se la terapia viene somministrata a una dose stabile da ≥ 4 settimane. c. Virus dell’epatite C (HCV) con carica virale rilevabile o evidenza immunologica di malattia attiva cronica o terapia antivirale in corso/necessita' di terapia antivirale. d. Metastasi o lesioni sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono trattamento. e. Ipertensione non controllata o insufficienza cardiaca congestizia di Classe III/IV secondo le linee guida per l’insufficienza cardiaca della New York Heart Association (vedere http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3065080). f. Infezione non controllata in atto, condizione medica di base comprendente cardiopatia instabile, o altra malattia grave che pregiudicherebbe la possibilita' per il paziente di ricevere il trattamento previsto dal protocollo. 8. Il paziente e' stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore nelle 2 settimane precedenti l’ingresso dello studio; ad eccezione di posizionamento di catetere o procedura bioptica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival and overall survival. |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza complessiva (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression-free survival and overall survival assessed throughout the period of the study. |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza complessiva (OS)misurata durante tutto il periodo dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Objective response (complete response [CR] or partial response [PR]) to pralatrexate versus observation |
| Risposta obiettiva (risposta completa [CR] o risposta parziale [PR]) al pralatrexato vs osservazione |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Objective response (complete response [CR] or partial response [PR]) to pralatrexate versus observation response assessment to occur at 8 weeks, then every 12 weeks (± 1 week) through 3 years postrandomization,then every 24 weeks through 7 years postrandomization |
| Risposta obiettiva (risposta completa [CR] o risposta parziale [PR]) al pralatrexato vs osservazione; rilevazione della risposta ad 8 settimane, poi ogni 12 settimane (± 1 settimana)per 3 anni dopo la randomizzazione, quindi ogni 24 settimane per 7 anni dopo la randomizzazione |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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