Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Group Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of Delamanid (OPC-67683) Administered Orally as 200 mg Total Daily Dose for Six Months in Patients With Pulmonary Sputum Culture-positive, Multidrug-resistant Tuberculosis
Summary
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EudraCT number |
2010-022271-59 |
Trial protocol |
LV EE LT |
Global end of trial date |
04 Jul 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
24 Oct 2017
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First version publication date |
24 Oct 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
242-09-213
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01424670 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization,Inc.
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Sponsor organisation address |
2440 Research Boulevard, Rockville, United States, MD 20850
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Public contact |
Senior Medical Director, Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc., +1 4155330152, rajesh.gupta@otsuka-us.com
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Scientific contact |
Senior Medical Director, Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc., +1 4155330152, rajesh.gupta@otsuka-us.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Jan 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 Jul 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Jul 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of delamanid administered orally as 100 mg twice daily (BID) for 2 months followed by 200 mg once daily (QD) for 4 months in combination with an optimized background treatment regimen (OBR) versus placebo with OBR.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted according to the International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Consolidated Guideline and the applicable local laws and regulatory requirements of the countries in which the trial was conducted. Informed consent was obtained from all subjects in writing before any trial related procedures were performed. Prior to start, copies of the protocol, any amendments, and the informed consent form (ICF) were reviewed and approved by the governing institutional review broad (IRB) or independent ethics committee (IEC). Essential information was fully explained in layman's language to the subject by the investigator or a qualified designee.
Note: All subjects were 18 to 69 years of age, inclusive, at time of informed consent.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Sep 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 101
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Moldova, Republic of: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 157
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 127
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Worldwide total number of subjects |
511
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EEA total number of subjects |
83
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
510
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From 65 to 84 years |
1
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Out of 714 screened subjects, only 511 (with multidrug-resistant tuberculosis [MDR TB]) were randomized to Delamanid + OBR (341) & Placebo (170). The study was conducted at 17 sites in 7 countries (Estonia, Latvia, Lithuania, Moldova, Peru, Philippines and South Africa). | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Pretreatment Period: Days -21 to -1. In this period, Screening and baseline safety, electrocardiogram (ECG), and baseline microbiologic assessments were performed. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Delamanid+OBR | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
On Day 1, patients were randomized to treatment Group 1- Delamanid + OBR and received orally 100 mg Delamanid BID (morning & evening) + OBR for 2 months (Intensive Treatment Period) followed by 200 mg Delamanid QD (morning) + OBR for 4 months. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Delamanid
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Investigational medicinal product code |
OPC-67683
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients received orally 100 mg Delamanid BID (morning & evening) + OBR for 2 months (Intensive Treatment Period) followed by 200 mg Delamanid QD (morning) + OBR for 4 months.
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Arm title
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Placebo + OBR | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
On Day 1, patients were randomized to treatment Group 2 - Placebo+OBR and received orally 2 tablets of placebo (morning & evening) exactly matching the 50-mg tablet of Delamanid for 2 months (Intensive Treatment Period) followed by 4 tablets of matching placebo for 4 months. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients received orally 2 tablets of placebo (morning & evening) exactly matching the 50-mg tablet of Delamanid for 2 months (Intensive Treatment Period) followed by 4 tablets of matching placebo for 4 months.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Delamanid+OBR
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Reporting group description |
On Day 1, patients were randomized to treatment Group 1- Delamanid + OBR and received orally 100 mg Delamanid BID (morning & evening) + OBR for 2 months (Intensive Treatment Period) followed by 200 mg Delamanid QD (morning) + OBR for 4 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + OBR
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Reporting group description |
On Day 1, patients were randomized to treatment Group 2 - Placebo+OBR and received orally 2 tablets of placebo (morning & evening) exactly matching the 50-mg tablet of Delamanid for 2 months (Intensive Treatment Period) followed by 4 tablets of matching placebo for 4 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Delamanid+OBR
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Reporting group description |
On Day 1, patients were randomized to treatment Group 1- Delamanid + OBR and received orally 100 mg Delamanid BID (morning & evening) + OBR for 2 months (Intensive Treatment Period) followed by 200 mg Delamanid QD (morning) + OBR for 4 months. | ||
Reporting group title |
Placebo + OBR
|
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Reporting group description |
On Day 1, patients were randomized to treatment Group 2 - Placebo+OBR and received orally 2 tablets of placebo (morning & evening) exactly matching the 50-mg tablet of Delamanid for 2 months (Intensive Treatment Period) followed by 4 tablets of matching placebo for 4 months. |
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End point title |
Time to Sputum culture conversion (SCC) assessment by Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT) system to evaluate the efficacy of Delamanid in combination with OBR during 6 month intensive treatment period | ||||||||||||
End point description |
SCC Period was defined as the observation of a sputum specimen negative for growth of Mycobacterium tuberculosis (MTB) using the MGIT culture system, followed by at least one confirmatory negative sputum culture at least 25 days after the first negative and not followed by a confirmed positive. The first specimen was collected by the patient early in the morning, preferably prior to the morning meal and second sample was collected by the study staff. Assessment of time to SCC was performed to evaluate the efficacy of orally administered Delamanid, 100 mg with OBR combination therapy by comparing with placebo. A confirmed positive was defined as 2 observed results, not taking into account indeterminate, missing, or contaminated results.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At pretreatment (Day −1), intensive treatment: week 1 to week 26, continuation treatment: month 7 to 18 or early termination (ET) and continuation treatment (OBR alone) or post-treatment follow-up (month 21 to 30)
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Statistical analysis title |
Stat. Comparision of Distributions of Time to SCC | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The hypothesis formulated based on the objective of the primary analysis is as follows: H0: There is no difference in the distribution of time to SCC using the MGIT
system during the 6-month Intensive Treatment Period. For testing H0, distributions of time to SCC within the 6-month were compared between the two treatment groups using the stratified modified Peto-Peto modification of Gehan’s Wilcoxon rank sum test.
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Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
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Number of subjects included in analysis |
327
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0562 | ||||||||||||
Method |
Modified Peto-peto test | ||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Proportion of subjects with SCC using MGIT and solid culture at 2 and 6 months | ||||||||||||||||||
End point description |
To evaluate proportion of subjects achieving SCC (using the MGIT culture system and solid culture media) at 2 and 6 months for the Delamanid treatment group was compared with that of the placebo treatment group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During Intensive Treatment: Month 2 and Month 6
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Statistical analysis title |
Stat. comparison of Proportions of SCC at 2-months | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The proportion of patients with SCC at 2 months for the Delamanid treatment group using the MGIT system was compared with that of the placebo treatment group using the Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test stratified by risk strata (Low Risk/High Risk). In addition, 95% confidence intervals (CIs) for the risk ratio were calculated for each strata and overall.
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Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
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Number of subjects included in analysis |
327
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3818 [1] | ||||||||||||||||||
Method |
CMH general association test | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Ratio of probability | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.096
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.889 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.352 | ||||||||||||||||||
Notes [1] - Treatment comparison using CMH general association test. The test on all subjects was stratified by risk category. |
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Statistical analysis title |
Stat. comparison of Proportions of SCC at 6-months | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The proportion of patients with SCC at 6 months for the Delamanid treatment group using the MGIT system was compared with that of the placebo treatment group using the CMH test stratified by risk strata (Low Risk/High Risk). In addition, 95% CIs for the risk ratio were calculated for each strata and overall.
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Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
327
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7131 [2] | ||||||||||||||||||
Method |
CMH general association test | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Ratio of probability | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.017
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.927 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.115 | ||||||||||||||||||
Notes [2] - Treatment comparison using CMH general association test. The test on all subjects was stratified by risk category. |
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End point title |
Sustained SCC using MGIT at Month 18, Month 24, and Month 30 | |||||||||||||||||||||
End point description |
Sustained SCC was defined as SCC achieved by Month 6 and not followed by a “confirmed positive” thereafter, where confirmed positive was defined as 2 or more observed positive single representative culture results, not taking into account intermittent, missing, or contaminated results.
Sustained SCC using MGIT was analyzed at month 18 to 30 using MGIT SCC in MGIT sample.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Continuation Treatment OBR Alone: Month 18, Continuation treatment (OBR alone) or Post- treatment Follow up: Month 24, Post-treatment Follow-up: Month 30
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Statistical analysis title |
Stat. comparison of sustained SCC at month 18 | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
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Number of subjects included in analysis |
327
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5945 | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Relative ratio of probability | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.969
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.866 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.084 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Stat. comparison of sustained SCC at month 24 | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
327
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6164 | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Relative ratio of probability | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.97
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.864 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.089 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Stat. comparison of sustained SCC at month 30 | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
327
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8951 | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Relative ratio of probability | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.991
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.872 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.127 |
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|||||||||||||||||||
End point title |
Treatment outcomes assessed by principal investigators at the end of treatment with OBR | ||||||||||||||||||
End point description |
Final treatment outcomes was assessed by the investigator (or managing clinician) at the end of treatment with OBR (i.e., 24 months post randomization) according to the WHO outcome definitions for treating patients with MDR TB. Frequency counts and percentage of patients achieving each treatment outcome (Cured, Treatment Completed, Died,Treatment Failed, Defaulted) was provided by treatment group.
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||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Post-treatment Follow-up: Month 24
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Stat. comp. of treatment outcomes assessed by PI | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Frequency counts and percentage of patients achieving each treatment outcome (Cured, Treatment Completed, Died, Treatment Failed, Defaulted) was provided by treatment group as per favorable and unfavorable outcome.
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||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
327
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5269 | ||||||||||||||||||
Method |
Cohran-Mantel-Haenzel Test | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Relative ratio of probability | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.965
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.869 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.073 |
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End point title |
Proportion of subjects who developed resistance to Delamanid. | ||||||||||||
End point description |
Acquired resistance was defined as a post-baseline resistant result at any time point after a baseline susceptible result. The overall resistance to Delamanid during the trial was assessed.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Pre-treatment: Day -1
Intensive Treatment (Delamanid+OBR): Week 1, 16, 18, 20, 22, 24 and 26
Continuation treatment (OBR alone): Month 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15 and 18
Post-treatment Follow-up: Month 21 and 24
Post-treatment Follow-up: Month 27 and 30
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|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean area under the concentration-time curve (AUC) of change from baseline | ||||||||||||
End point description |
The AUC of the change from baseline for Time to detection (TTD), (from baseline to Month 6 [Week 26]) summarizes the overall subject response for the treatment period. A larger AUC of change from baseline for TTD strongly suggested a clinical response with the reduction of the burden of MTB organisms in sputum. The analysis of average change from baseline in original time to detection of MGIT positive signal up to 6 months was performed using using AUC in MGIT sample was presented. The baseline was defined as the average of Day −1 and Day 1 values if cultures on both days were positive; if only one culture was positive, the value for TTD for the positive culture was used as the baseline.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Pre-treatment: Day 1
Intensive Treatment (Delamanid+OBR): Week 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Stat. Comp. of mean AUC of change from baseline | ||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
319
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.6986 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.9 | ||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||
Notes [3] - Descriptive statistics and the summary of pair wise treatment comparisons from the analysis of covariance model (ANCOVA) were presented for the average AUC of change from baseline to Day 182. Note that the baseline was defined as the average of Day −1 and Day 1 values if cultures on both days were positive; if only one culture was positive, the value for TTD for the positive culture was used as the baseline. |
|
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End point title |
Mean change from baseline in TTD using the MGIT system | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The value for TTD was defined (in days) as the time interval from inoculation until a MGIT machine detects a positive signal for a sputum culture during the routine 42-day
incubation period. TTD analysis was based on only with the corresponding qualitative sputum results of pure positive and pure negative cultures in days and hours of the first positive signal for TTD from the MGIT printout.
The original TTD recorded by the MGIT machine was used in statistical analyses:
1) When a MGIT culture result was negative for MTB complex, TTD was set to 42 days (the value for time-to-result with negative culture). 2) If the MGIT sputum culture result was positive for MTB complex and if the value for time to result in days was less than or equal to 45, then TTD was set to time to result in Days + Hours/24. If the original TTD was greater than 45, then TTD was set to missing.
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Intensive Treatment: Week 1 to 26
Continuation Treatment: Month 7 to 18
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis for week 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
327
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6825 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis for week 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
327
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.807 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis for week 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
327
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.269 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statiscal analysis for week 24 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
327
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2333 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis for week 26 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
327
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9397 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Distribution of time to SCC using solid culture at month 6 | ||||||||||||
End point description |
To evaluate the distribution of time to SCC by 6 months using solid culture media and the proportion of patients with SCC at 6 months using the solid culture was derived as a single representative culture result for a patient that was negative using the solid culture system, followed by at least one confirmatory single representative negative culture result at least 25 days after the first negative and not followed by a confirmed positive (defined as 2 or more observed positive single representative culture results not taking into account intermittent, missing, or contaminated results). The analysis was carried out using MITT (SOLID) sample population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Intensive Treatment: Month 6
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Statistical analysis title |
Statistical analysis at 6 months | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The proportion of patients with SCC at 6 months using the solid culture was derived as a single representative culture result for a patient that was negative using the MGIT culture system, followed by at least one confirmatory single representative negative culture result at least 25 days after the first negative and not followed by a confirmed positive (defined as 2 or more observed positive single representative culture results not taking into account intermittent, missing, or contaminated).
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Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
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Number of subjects included in analysis |
248
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3975 | ||||||||||||
Method |
Modified peto-peto test | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Final outcome at month 30 as a treatment success or failure (including relapse) | ||||||||||||||||||
End point description |
Treatment success was defined as achieving SCC by 6 months, completing the trial out to 30 months with sustained SCC and alive at the last contact for follow-up. All other patients were treatment failures who failed to achieve SCC by week 26, achieved SCC but have a confirmed positive, early terminate from the trial prior to the Month 30 visit but are alive at the last contact for follow-up, lost to follow-up and vital status unknown and death. Analysis of Treatment Success and failure at 30 months Based on MGIT in MGIT Sample.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Continuation Treatment: Month 30
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Statistical analysis title |
Stat. comp. of treatment success at month 30 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The proportions of Treatment success at Month 30 between treatment groups was statistically compared with the Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by risk strata
(Low Risk/High Risk). The analysis of treatment success at month 30 was calculated using relative ratio of probability of success between Delamanid+OBR and Placebo+OBR, produced using Proc Freq procedure with CMH option.
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Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
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Number of subjects included in analysis |
327
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8951 | ||||||||||||||||||
Method |
Treatment comparison using CMH | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Relative ratio of probability | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.991
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.872 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.127 |
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End point title |
Sustained SCC using solid culture at Month 18, Month 24, and Month 30 | |||||||||||||||||||||
End point description |
Sustained SCC was defined as SCC achieved by Month 6 and not followed by a “confirmed positive” thereafter, where confirmed positive was defined as 2 or more observed positive single representative culture results, not taking into account intermittent, missing, or contaminated results.
Sustained SCC using solid culture was analyzed at month 18 to 30 using MITT (solid) sample.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Continuation Treatment (OBR Alone): Month 18, Continuation treatment (OBR alone) or Post- treatment Follow up: Month 24, Post-treatment Follow-up: Month 30
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Statistical analysis title |
Stat. comparison of sustained SCC at month 18 | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
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Number of subjects included in analysis |
248
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6727 | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Relative ratio of probability | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.032
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.89 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.197 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Stat. comparison of sustained SCC at month 24 | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
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Number of subjects included in analysis |
248
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5314 | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Relative ratio of probability | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.049
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.901 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.22 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Stat. comparison of sustained SCC at month 30 | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delamanid+OBR v Placebo + OBR
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Number of subjects included in analysis |
248
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4729 | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Relative ratio of probability | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.061
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.899 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.253 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected throughout the study (30 Months)
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events were collected for randomized patients who received any amount of study drug, regardless of any protocol deviation or violation.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Delamanid + Optimized background regimen (OBR)
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Reporting group description |
On Day 1, patients were randomized to treatment Group 1- Delamanid + OBR and received orally 100 mg. Delamanid BID (morning & evening) + OBR for 2 months (Intensive Treatment Period) followed by 200 mg Delamanid QD (morning) + OBR for 4 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + OBR
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Reporting group description |
On Day 1, patients were randomized to treatment Group 2 - Placebo+OBR and received orally 2 tablets. Placebo (morning & evening) exactly matching the 50-mg tablet of Delamanid for 2 months (Intensive Treatment Period) followed by 4 tablets of matching placebo for 4 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Mar 2011 |
Amendment 1 (version 3.0): Decreased dose to 100 mg BID for 2 months and 200 mg QD for 4 months; Increased follow-up period to 12 months; Increased the number of subjects to be enrolled. |
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12 May 2011 |
Amendment 2 (version4.0): Addition of safety data and addition of a second ICF for subjects with HIV co-infection. |
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01 Sep 2011 |
Amendment 3 (version 5.0): The protocol was divided into 2 protocols - trial and HIV sub trial. |
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01 Sep 2011 |
Amendment 3 (version 5.1): The protocol was divided into 2 protocols - trial and HIV subtrial. Added optional genetic testing for HIV-positive subjects. |
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25 Sep 2012 |
Amendment 4 (version 6.0): Modified inclusion criteria for MDR TB. |
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25 Sep 2012 |
Amendment 4 (version 6.1): Modified eligibility criteria (Maximum date for screening sputum specimen was changed from 90 days to 60 days) for MDR TB and HIV-positive subjects in the subtrial; clarified Holter monitoring (HIV subtrial). |
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01 Mar 2013 |
Amendment 4 (version 6.2): Modified eligibility criteria (Maximum date for screening sputum specimen was changed from 90 days to 60 days) for MDR TB and HIV-positive subjects in the subtrial; updated background information (HIV subtrial). |
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03 Sep 2014 |
Amendment 5 (version7.0): Refined efficacy endpoints. |
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03 Sep 2014 |
Amendment 5 (version7.1): Refined efficacy endpoints (HIV subtrial). |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |