E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Kidney Disease Stage 4 |
Insufficienza renale cronica di stadio 4 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Kidney Disease |
Insufficienza renale cronica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Male diseases of the urinary and reproductive systems [C12] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10038359 |
E.1.2 | Term | Renal and urinary disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of bardoxolone methyl relative to placebo in delaying progression to end-stage renal disease (ESRD) and cardiovascular death in patients with Stage 4 CKD and type 2 diabetes receiving standard of care |
Valutare l'efficacia del bardoxolone metile rispetto al placebo nel ritardare la progressione verso la fase terminale della malattia renale (ESRD) e la morte cardiovascolare nei pazienti con insufficienza renale cronica di stadio 4 e diabete di tipo 2 in terapia standard |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the safety of bardoxolone methyl relative to placebo in patients with Stage 4 CKD and type 2 diabetes receiving standard of care |
Valutare la sicurezza del bardoxolone metile rispetto al placebo nei pazienti con insufficienza renale cronica di stadio 4 e diabete di tipo 2 in terapia standard |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Screening eGFR ≥ 15.0 and < 30.0 mL/min/1.73 m2; screening eGFR will be the average of the eGFR values collected during screening; 2. A history of type 2 diabetes; diagnosis should have been made at ≥ 30 years of age (if diabetes developed at a younger age, C-peptide level must confirm type 2 diabetes); 3. Male or female patients at least 18 years of age; 4. Treatment with an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor and/or an angiotensin II receptor blocker (ARB) for at least 6 weeks prior to Screening Visit A and during screening. The dosage of ACE inhibitor and/or ARB must be stable for 2 weeks prior to Screening Visit A and during screening (i.e., no change in dosage or medication). Patients not taking an ACE inhibitor and/or ARB, or taking an ACE inhibitor and/or ARB at levels below the goal dose set by K/DOQI guidelines (See Appendix A) should have a documented medical contraindication (e.g., hyperkalemia, dry cough, angioedema), which the investigator must discuss with the appropriate medical monitor; 5. Mean systolic blood pressure (SBP) must be ≤ 160 mmHg and ≥ 105 mmHg and mean diastolic blood pressure (DBP) must be < 90 mmHg during screening; both mean SBP and mean DBP (determined as the average of three readings) must be within the described range at two separate time points, which must occur at least 4 days apart during the screening period; |
1. eGFR (filtrato glomerulare stimato) di screening ≥ 15,0 e < 30,0 mL/min/1,73 m2; il eGFR di screening sarà la media dei valori di eGFR raccolti durante lo screening;
2. Diabete di tipo 2; la diagnosi deve essere stata eseguita a ≥ 30 anni d'età (se il diabete si è sviluppato in giovane età, il livello di peptide C a digiuno deve confermare il diabete di tipo 2);
3. Pazienti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età;
4. Trattamento con un inibitore dell’enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e/o un bloccante del recettore dell'angiotensina II (ARB) per almeno 6 settimane prima della visita di screening A e durante lo screening. Il dosaggio dell’inibitore ACE e/o del ARB deve essere stabile per 2 settimane prima della visita di screening A e durante lo screening (ovvero, nessun cambiamento di dosaggio o farmaco). I pazienti non in terapia con un inibitore ACE e/o un ARB, o in terapia con un inibitore ACE e/o un ARB a livelli inferiori alla dose obiettivo stabilita dalle linee guida K/DOQI (vedi Appendice A) devono essere in possesso di una controindicazione medica documentata (ad esempio, ipercaliemia, tosse secca , angioedema), che lo sperimentatore dovrà discutere con il medico supervisore opportuno;
5. Durante lo screening, la pressione arteriosa sistolica media (SBP) deve essere ≤ 160 mm Hg e ≥ 105 mmHg e la diastolica media (DBP) deve essere ≤ 90 mmHg; sia la SBP media che la DBP media (stabilite in base alla media di tre valutazioni) non devono superare i valori indicati, in due visite differenti, acquisite a distanza di almeno 4 giorni durante il periodo di screening; |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Type 1 diabetes mellitus (juvenile onset). If a history of diabetic ketoacidosis exists, a C-peptide level must confirm type 2 diabetes; 2. Known non-diabetic renal disease (e.g., known polycystic kidney disease or family history of a hereditary form of kidney disease) [nephrosclerosis superimposed on diabetic kidney disease is acceptable]; 3. Ongoing clinical investigation with evidence (e.g., unexplained hematuria or red blood cell or white blood cell casts) suggesting nondiabetic renal disease other than nephrosclerosis; 4. History of a renal transplant or a planned transplant from a living donor during the study; 5. Albumin to creatinine ratio (ACR) at Screening Visit B greater than 3500 mg/g; 6. Hemoglobin A1c level > 11.0% (97 mmol/mol) during screening; 7. Acute dialysis or acute kidney injury within 12 weeks prior to screening or during screening; 8. Clinical signs and/or symptoms of uremia and expected need for renal replacement therapy within 12 weeks following randomization, as assessed by the investigator; 9. Recently active cardiovascular disease defined as: • Unstable angina pectoris within 12 weeks before study randomization; • Myocardial infarction, coronary artery bypass graft surgery, or percutaneous transluminal coronary angioplasty/stent within 12 weeks before study randomization; • Cerebrovascular accident, including transient ischemic attack within 12 weeks before study randomization; • Current diagnosis of Class III or IV NYHA congestive heart failure (Appendix B); 10. Clinical diagnosis of severe obstructive valvular heart disease or severe obstructive hypertrophic cardiomyopathy; 11. Atrioventricular block, 2o or 3o, not successfully treated with a pacemaker; 12. Diagnostic or interventional procedure that required a contrast agent within 30 days prior to study randomization or planned during the study; 13. Systemic immunosuppression for more than 2 weeks, cumulatively, within the 12 weeks prior to randomization or anticipated need for immunosuppression during the study; 14. Total bilirubin, aspartate transaminase (AST), or alanine transaminase (ALT) level greater than the upper limit of normal (ULN) or alkaline phosphatase level greater than two times the ULN on ANY screening laboratory test result; 15. Female patients who are pregnant, intend to become pregnant during the study, or are nursing; 16. BMI < 18.5 kg/m2; 17. Known hypersensitivity to any component of the study drug; 18. Current history of drug or alcohol abuse, as assessed by the investigator; 19. Clinically significant infection requiring intravenous administration of antibiotics or hospitalization within 6 weeks prior to Screening Visit A or during screening; 20. Diagnosis or treatment of a malignancy in the past 5 years, excluding non-melanoma skin cancer and carcinoma in situ of the cervix; |
1. Diabete mellito di tipo 1 (insorgenza giovanile). Se esiste una pregressa chetoacidosi diabetica, il livello del peptide C a digiuno dovrà confermare il diabete di tipo 2;
2. Malattia renale non diabetica accertata (per es., rene policistico accertato o anamnesi familiare positiva per una forma ereditaria di nefropatia) [la nefrosclerosi sovrapposta alla nefropatia diabetica è accettabile];
3. Indagini cliniche in corso che evidenziano (ad esempio, ematuria inspiegabile o cilindri di globuli rossi/globuli bianchi) malattia renale non diabetica non diabetica diversa dalla nefrosclerosi;
4. Pregresso trapianto renale o trapianto pianificato da un donatore vivente durante lo studio;
5. Rapporto albumina/creatinina (ACR), alla visita di screening B, maggiore di 3500 mg/g;
6. Livello di emoglobina A1c >11,0% (97 mmol/mol) durante lo screening;
7. Dialisi acuta o danno renale acuto nelle 12 settimane precedenti allo screening o durante lo screening;
8. Segni clinici e/o sintomi di uremia e necessità di sostituzione del rene prevista nelle 12 settimane dopo la randomizzazione, coma da valutazione dello sperimentatore;
9. Patologia cardiovascolare di recente attivazione definita come:
• Angina pectoris instabile nelle 12 settimane che precedono la randomizzazione allo studio;
• Infarto del miocardio, innesto di bypass aortocoronarico, stent/angioplastica coronarica transluminale percutanea nelle 12 settimane che precedono la randomizzazione allo studio;
• Incidente cerebrovascolare, compreso l’attacco ischemico transitorio, nelle 12 settimane che precedono la randomizzazione allo studio;
• Diagnosi attuale d’insufficienza cardiaca congestizia di III o IV classe NYHA (Appendice B);
10. Diagnosi clinica di grave malattia di tipo ostruttivo delle valvole cardiache o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva grave;
11. Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, trattato con un pacemaker senza successo;
12. Procedura diagnostica o interventistica che richieda l’uso di un mezzo di contrasto nei 30 giorni precedenti alla randomizzazione allo studio o pianificata durante lo studio;
13. Immunosoppressione sistemica per più di 2 settimane, cumulativamente, nelle 12 settimane precedenti alla randomizzazione o necessità di immunosoppressione prevista durante lo studio;
14. Bilirubina totale, aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) maggiore del limite superiore alla norma (ULN) o livello di fosfatasi alcalina di due volte maggiore rispetto al ULN in UNO QUALSIASI dei risultati delle analisi di laboratorio di screening;
15. Donne in gravidanza, che allattano o intenzionate ad avere un bambino durante lo studio;
16. BMI < 18,5 kg/m2;
17. Ipersensibilità nota verso qualsiasi componente del farmaco in studio;
18. Attuale abuso di alcol o droga come da valutazione dallo sperimentatore;
19. Infezione clinicamente significativa che richiede la somministrazione per via endovenosa di antibiotici o il ricovero in ospedale nelle 6 settimane precedenti alla visita di screening A o durante lo screening;
20. Diagnosi o trattamento di una neoplasia maligna nei 5 anni precedenti, eccetto il tumore cutaneo diverso dal melanoma e il carcinoma in situ della cervice; |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to first event of the composite endpoint consisting of: • ESRD (need for chronic dialysis or renal transplantation) • Cardiovascular death |
Tempo che intercorre fino al primo evento dell’endpoint composito, che consiste in:
• ESRD (necessità di dialisi cronica o trapianto renale)
• Morte cardiovascolare |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the trial |
Per tutta la durata della sperimentazione |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Rate of change in eGFR over the duration of study 2. Tme to first hospitalization for heart failure 3. Tme to first event of the composite endpoint consisting of: • Non-fatal myocardial infarction • Non-fatal stroke • Hospitalization for heart failure • Cardiovascular death |
1. Tasso di variazione del eGRF durante tutta la durata della sperimentazione
2. Tempo che intercorre fino al primo ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca
3. Tempo che intercorre fino al primo evento dell’endpoint composito, che consiste in:
• Infarto del miocardio non fatale
• Ictus non fatale
• Ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca
• Morte cardiovascolare |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the trial |
Per tutta la durata della sperimentazione |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Israel |
Mexico |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the trial is defined as the last subjects last scheduled visit or the actual date of the follow-up contact, whichever is longer |
La fine della sperimentazione è definita come l’ultima visita prevista per l’ultimo soggetto o la data effettiva dell’ultimo contatto di follow-up, indipendentemente da quanto duri. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 16 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |