| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with Moderately-to-Severely Active Crohn's Disease |
| Soggetti affetti da morbo di Crohn attivo da moderato a severo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn's disease Inflammatory bowel disease |
| Patologia infiammatoria intestinale di Crohn |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of GSK1605786A compared with placebo as an induction therapy in subjects with moderately-to-severely active Crohn's disease over 12 weeks. |
| L'obiettivo primario è quello di valutare l'efficacia di GSK1605786A rispetto al placebo come terapia d'induzione in soggetti con morbo di Crohn attivo da moderato a severo durante le 12 settimane di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To evaluate the safety of GSK1605786A compared with placebo • To investigate the effect of GSK1605786A compared with placebo on health related quality of life • To investigate the effect of GSK1605786A compared with placebo on healthcare related resource utilisation • To investigate the effect of GSK1605786A compared with placebo on work productivity and activity impairment • To investigate the effect of GSK1605786A compared with placebo on biomarkers of inflammation [C-reactive protein (CRP) and faecal calprotectin] • To explore the dose relationships between GSK1605786A plasma concentration and clinical response endpoints • To explore potential relationships between genetic variants and GSK1605786A efficacy and safety endpoints. |
| •Valutare la sicurezza di GSK1605786A confrotandolo con il placebo •Valutare gli effetti di GSK1605786A confrotandolo con il placebo sulla qualità della vita in relazione alle condizioni di salute •Valutare gli effetti di GSK1605786A confrotandolo con il a placebo sull’utilizzo delle risorse sanitarie •Valutare gli effetti di GSK1605786A confrotandolo con il a placebo sulla produttività sul lavoro e sulla compromissione dell’attività •Valutare gli effetti di GSK1605786A confrotandolo con il a placebo sui biomarcatori di infiammazione [proteina C reattiva (PCR) e calprotectina fecale] •Analizzare le correlazioni con la dose tra la concentrazione plasmatica di GSK1605786A e gli endpoint di risposta clinica •Analizzare le potenziali correlazioni tra le varianti genetiche e gli endpoint di efficacia e sicurezza di GSK1605786A. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Male or female subjects aged ≥18 years; 2. Written informed consent prior to any of the screening procedures including discontinuation of prohibited medications; 3. A diagnosis of Crohn's disease for > 4 months duration with small bowel and/or colonic involvement; 4. Confirmation of Crohn's disease established by visualisation of the gastrointestinal tract within the 12 months prior to screening or by screening endoscopy at study entry. Acceptable methods for gastrointestinal tract visualization include, but are not limited to endoscopy, capsule endoscopy, MRI or barium X-ray. Subjects without visualisation of the gastrointestinal tract within 12 months of screening must be willing to undergo endoscopy within the screening period; 5. History of inadequate response and/or intolerance/adverse event leading to discontinuation of at least one of the following treatments for Crohn's disease: corticosteroids, immunosuppressants; 6. Current evidence of moderately-to-severely active disease characterised by a CDAI score of ≥220 to ≤450 at Baseline [Criterion for Randomisation]; 7. Confirmation of current active Crohn's disease by either of the following [Criterion for Randomisation]:a. Luminal ulceration visualised by Screening endoscopy and as adjudicated by central endoscopy reader, or b. Elevated CRP (≥ 3 mg/L, the upper limit of normal (ULN) for the highly sensitive CRP test) plus elevated faecal calprotectin (> 200 μg/g stool) at Screening; 8. Stable doses of permitted concomitant medications or having previously received, but are not currently receiving, medications for Crohn's disease. Please refer to Section 5.5.1 Permitted Medications and Non Drug Therapies; 9. Demonstrated ability to comply with Crohn's disease symptom recording using the IVRS; to be eligible for rand. subject must complete recording of symptoms for at least 8 consecutive days prior to visit rand./baseline; 10. FCBP must be sexually inactive or commit to use of contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year when used consistently and correctly and, when applicable, in accordance with the product label, for the duration of this study as defined by the following: Contraceptive Methods with a Failure Rate of < 1% • Abstinence from penile-vaginal intercourse, when this is the female's preferred and usual lifestyle • Oral contraceptive, either combined or progestogen alone • Injectable progestogen • Implants of etonogestrel or levonorgestrel • Estrogenic vaginal ring • Percutaneous contraceptive patches • IUD or IUS that meets the <1% failure rate as stated in the product label • Male partner sterilization prior to the female subject's entry into the study, and this male is the sole partner for that subject. The information on the male sterility can come from the site personnel's: review of subject's medical records; medical examination of the subject and/or semen analysis; or interview with the subject on his medical history. • Male condom combined with a vaginal spermicide (foam, gel, film, cream, or suppository) • Male condom combined with a female diaphragm, either with or without a vaginal spermicide (foam, gel, film, cream, or suppository) These allowed methods of contraception are only effective when used consistently, correctly and in accordance with the product label. The Investigator is responsible for ensuring subjects understand how to properly use these methods of contraception. This list does not apply to FCBP with same sex partners, when this is their preferred and usual lifestyle. Female subjects should not be enrolled if they are pregnant or lactating or if they plan to become pregnant during the time of study participation. A serum pregnancy test is required of all FCBP at Screening. In addition, a urine pregnancy test will be performed at the rand. visit and at Weeks 4,8,12 and at the Early Withdrawal or Fup visits if applicable. |
| 1.Soggetti di sesso maschile o femminile di età >18 anni; 2.Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura di screening inclusa l’interruzione dei farmaci vietati; 3.Diagnosi di morbo di Crohn da > 4 mesi di durata con coinvolgimento dell'intestino tenue e/o del colon; 4.Conferma del morbo di Crohn stabilito dalla visualizzazione del tratto gastrointestinale entro i 12 mesi precedenti allo screening o mediante endoscopia di screening al momento dell’ingresso nello studio. I metodi accettabili per la visualizzazione del tratto gastrointestinale includono, ma non sono limitati a endoscopia, capsula endoscopica, risonanza magnetica o radiografia con bario. I soggetti senza visualizzazione del tratto gastrointestinale entro 12 mesi dallo screening devono essere disposti a sottoporsi a un endoscopia entro il periodo di screening; 5.Anamnesi di risposta inadeguata e/o intolleranza/eventi avversi che hanno portato all'interruzione di almeno uno dei seguenti trattamenti per il morbo di Crohn: corticosteroidi, immunosoppressori; 6.Attuale evidenza di malattia attiva da moderata a severa caratterizzata da un punteggio CDAI da ≥ 220 a < 450 al Baseline (Settimana 0) [criterio per la randomizzazione]; 7.Conferma del morbo di Crohn attivo in corso mediante uno dei seguenti [criterio di randomizzazione]: a.Ulcerazione luminale visualizzata mediante endoscopia di screening e diagnosticata dal lettore centrale delle endoscopie, oppure b.Elevata PCR (≥ 3 mg/l, il limite superiore della norma (ULN) per il test altamente sensibile della PCR) più l'elevata calprotectina fecale (> 200 μg/g di feci) allo Screening; 8.Dosi stabili di farmaci concomitanti ammessi o aver assunto in precedenza farmaci, che attualmente non vengono assunti, per il morbo di Crohn. Si prega di fare riferimento alla Sezione 5.5.1 Farmaci consentiti e terapie non farmacologiche; 9.Dimostrata capacità di attenersi alla registrazione dei sintomi del morbo di Crohn utilizzando l’IVRS; per essere idoneo alla randomizzazione, il soggetto deve completare la registrazione dei sintomi per almeno 8 giorni consecutivi prima della visita di randomizzazione/baseline (Settimana 0); 10.Le donne in età fertile devono essere sessualmente inattive, o devono impegnarsi ad usare metodi anticoncezionali con un tasso di insuccesso < 1% all'anno se utilizzati in modo costante e corretto e, se applicabile, in conformità con l'etichetta del prodotto, per la durata di questo studio. Per un dettaglio completo del criterio di inclusione No.10 fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. If female, is pregnant, has a positive pregnancy test or is breastfeeding; 2. Known coeliac disease, those who follow a gluten-free diet to manage symptoms of suspected coeliac disease and subjects with a positive screening test for coeliac disease (elevated anti- tissue transglutaminase antibodies); 3. Diagnosis of ulcerative or indeterminate colitis; 4. Enterocutaneous, abdominal or pelvic fistulae with abscesses or fistulae likely to require surgery during the study period; 5. Bowel surgery, other than appendectomy, within 12 weeks prior to screen and/or has surgery planned or deemed likely for CD during the study period; 6. Extensive colonic resection, subtotal or total colectomy; 7. Presence of ileostomies, colostomies or rectal pouches; 8. Fixed symptomatic stenoses of small bowel or colon; 9. History of more than 3 small bowel resections or diagnosis of short bowel syndrome; 10. Chronic use of narcotics for chronic pain defined as daily use of one or more doses of narcotic containing medication; 11. Use of prohibited medications, including enteral feeding or elemental diet, within their specified timeframes and throughout the study (Section 5.5.2 Prohibited Medications and Non Drug Therapies). Biologic use: Use of any TNF inhibitor (eg. infliximab, adalimumab or certolizumab) or natalizumab within 10 weeks prior to randomisation Corticosteroid use: Use of parenteral glucocorticoids within 4 weeks prior to screening Immunospressant use: Use of cyclosporine, tacrolimus, sirolimus or mycophenolate mofetil within 4 weeks prior to screening. For further information please view protocol pages 31-32 12. Positive immunoassay for C. difficile [Subjects who test positive and receive antibiotic treatment may be re-screened after 4 months if the retest is negative]; 13. Known HIV infection; 14. Known varicella, herpes zoster, or other severe viral infection within 6 weeks of screening; 15. Subjects who have received immunisation with a live vaccine e.g. measles, mumps, rubella (each as in MMR vaccine), oral polio, varicella, yellow fever, within 4 weeks of screening and throughout the study, with the exception of influenza vaccine; 16. Active or latent tuberculosis (TB) infection: All subjects will be tested with QuantiFERON TB Gold test and those with a positive test result will be excluded. Please view protocol page 31 for further information; 17. Current sepsis or infections requiring intravenous antibiotic therapy >2 weeks; 18. Previous infections characterised by opportunistic pathogens, and/or dissemination suggestive of clinically significant immunocompromise; 19. The subject has congenital or acquired immunodeficiency or has evidence of immunocompromise manifested by current opportunistic infection; 20. The subject exhibits evidence of hepatic dysfunction, viral hepatitis, or exhibits serum ALT (SGPT) and/or AST (SGOT) values ≥2 times the upper limit of normal; has a total bilirubin value >1.5 times the upper limit of normal (isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%); has alkaline phosphatase >1.5 times the upper limit of normal; has current or chronic history of liver disease including non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Please view protocol page 32 for further information; 21. A positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) test or positive Hepatitis C test result at screening 22. QTc ≥450 msec (≥480 msec for those with Bundle Branch Block) a. either QTcb or QTcf, machine or manual overread, males or females. The QT correction formula used to determine exclusion and discontinuation should be the same throughout the study b. based on single or average QTc value of an ECG obtained over a brief recording period. For a complete list of the exclusion criteria please refer to the study protocol. |
| 1.Per i soggetti di sesso femminile, gravidanza, test di gravidanza positivo o allattamento; 2.Nota malattia celiaca, coloro che seguono un'alimentazione senza glutine per gestire i sintomi di sospetta malattia celiaca e i soggetti con risultati positivi al test di screening per la celiachia (elevati anticorpi anti-transglutaminasi tissutale); 3.Diagnosi di colite ulcerosa o indeterminata; 4. Fistole enterocutanee, addominali o pelviche con ascessi o fistole che probabilmente richiedono un intervento chirurgico durante il periodo dello studio; 5.Chirurgia dell'intestino, diversa dall'appendicectomia, entro 12 settimane prima dello screening e/o ha in previsione o si ritiene probabile che debba sottoporsi a intervento chirurgico per morbo di Crohn durante il periodo dello studio; 6.Ampia resezione del colon, colectomia sub-totale o totale; 7.Presenza di ileostomie, colostomie, sacchetti rettali; 8.Stenosi sintomatiche fisse dell’intestino tenue o del colon; 9.Anamnesi di più di 3 resezioni del intestino tenue o diagnosi di sindrome dell'intestino corto; 10.Uso cronico di narcotici per il dolore cronico definito come uso giornaliero di una o più dosi di farmaci contenenti narcotici; 11.Uso di farmaci vietati, incluse alimentazione enterale o dieta elementare, all’interno dei loro intervalli specificati e per il corso dell'intero studio (Sezione 5.5.2 Farmaci vietati e terapie non farmacologiche). Uso di agenti biologici: Uso di inibitori del TNF (es. infliximab, adalimumab o certolizumab) o natalizumab entro 10 settimane prima della randomizzazione. Uso di corticosteroidi: Uso di glucocorticoidi per via parenterale entro 4 settimane prima dello screening. Uso di immunosoppressori: Uso di ciclosporina, tacrolimus, sirolimus o micofenolato mofetile entro 4 settimane prima dello screening. Uso di antibiotici per via endovenosa: Uso di antibiotici per via endovenosa per il morbo di Crohn entro 4 settimane prima dello screening. Uso di trattamento rettale con clisteri/supposte di 5-ASA o di corticosteroidi entro 2 settimane prima dello screening. Uso di alimentazione con sonda o enterale, dieta elementare, o alimentazione parenterale entro 2 settimane prima dello screening. Leucocitaferesi o granulocitoaferesi entro 2 settimane prima dello screening. Uso di digossina o glicosidi cardiaci associati (ad es. digitossina, deslanoside, lanatoside C, metildigossina) entro 7 giorni prima dello screening e durante l'intero studio; 12.Immunodosaggio positivo per C. difficile [I soggetti che hanno esito positivo e ricevono trattamento antibiotico possono essere nuovamente sottoposti a screening dopo 4 mesi se il controllo ulteriore risultasse negativo]; 13.Infezione da HIV nota; 14. Varicella, herpes zoster, o altre gravi infezioni virali note entro 6 settimane dallo screening; 15. Soggetti che hanno ricevuto immunizzazione con un vaccino vivo, ad es. morbillo, parotite, rosolia (ciascuno come nel vaccino trivalente), antipolio orale, varicella, febbre gialla, entro 4 settimane dallo screening e per tutto lo studio, ad eccezione del vaccino antinfluenzale; 16.Infezione da tubercolosi (TB) attiva o latente: Tutti i soggetti saranno sottoposti a test QuantiFERON TB Gold, e coloro che otterranno un risultato positivo dal test saranno esclusi. [Nota: I soggetti con un risultato del test indeterminato possono sottoporsi nuovamente al test; un successivo risultato indeterminato o positivo li escluderà dalla partecipazione]. Potranno essere eseguite radiografie toraciche se lo Sperimentatore dovesse stabilire che sono clinicamente indicate e qualsiasi risultato anomalo che suggerisca tubercolosi attiva o latente escluderà il paziente; 17.Sepsi o infezioni in corso che richiedano terapia antibiotica endovenosa >2 settimane. Per i criteri di esclusione dal 18 al 29 fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Proportion of subjects achieving clinical response, defined by CDAI decrease from baseline of ≥100 points, at Week 12 Safety Endpoints: • Incidence of adverse events/serious adverse events • Change from baseline in vital signs: heart rate and blood pressure • Change from baseline in haematology and clinical chemistry parameters • Change from baseline in liver function test parameters • Change from baseline in 12 lead ECG abnormalities. |
| La percentuale di soggetti che ottiene risposta clinica, definita come una riduzione dalla baseline del punteggio CDAI ≥ 100 punti, alla Settimana 12. Endpoint di sicurezza: •Incidenza di eventi avversi/eventi avversi seri •Variazione dalla baseline nei segni vitali: frequenza cardiaca e pressione sanguigna •Variazione dalla baseline nei parametri di ematologia e chimica clinica •Variazione dalla baseline nei parametri dei test di funzionalità epatica •Variazione dalla baseline nelle anomalie dell’ECG a 12 derivazioni |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety assessments at Week 0, 4, 8, 12 and post 4 week follow-up at Week 16, if subject does not enrol in follow on study. 12 lead ECG at Screening and Week 12. CDAI assessments at Week 0, 4, 8, 12, and post 4 week follow-up at Week 16, if subject does not enrol in follow on study. |
| Valutazioni di sicurezza alla settimana 0, 4, 8, 12 e dopo 4 settimane di follow up alla settimana 16, se il soggetto non viene arruolato nel successivo studio. ECG a 12 derivazioni allo screening e alla settimana 12. Valutazioni CDAI alla settimana 0, 4, 8, 12 e dopo 4 settimane di follow up alla settimana 16 se il soggetto non viene arruolato nel successivo studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Key Secondary Efficacy Endpoint: • Proportion of subjects in clinical remission, defined as a CDAI score of < 150 points, at Week 12 |
| •Percentuale di soggetti in remissione clinica, definita come un punteggio CDAI < 150 punti alla Settimana 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety assessments at Week 0, 4, 8, 12 and post 4 week follow-up at Week 16, if subject does not enrol in follow on study. 12 lead ECG at Screening and Week 12. CDAI assessments at Week 0, 4, 8, 12, and post 4 week follow-up at Week 16, if subject does not enrol in follow on study. |
| Valutazioni di sicurezza alla settimana 0, 4, 8, 12 e dopo 4 settimane di follow up alla settimana 16, se il soggetto non viene arruolato nel successivo studio. ECG a 12 derivazioni allo screening e alla settimana 12. Valutazioni CDAI alla settimana 0, 4, 8, 12 e dopo 4 settimane di follow up alla settimana 16 se il soggetto non viene arruolato nel successivo studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| New Zealand |
| South Africa |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 19 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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