E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with AML or MDS >= 18 years of age after conventional chemotherapy or stem cell transplantation with significant residual disease or an increase of MRD (e.g. t(6,9), NPM1 or CD34+ or CD117+ in case of PBSC Tx) |
Patienten (Alter ≥18 Jahre) mit MDS oder AML nach konventioneller Chemotherapie oder allogener HSZT und einem verfügbaren molekularen Marker wie t(6,9), NPM1 oder CD34+ oder CD117+ im Falle einer allogenen HSZT |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients (≥18 years) with MDS o. AML following treatment with chemotherapy or stem cell transplantation with detectable residual disease or a recurrence of the disease |
Patienten (≥18 J.) mit MDS o. AML nach Behandlung mit Chemotherapie oder Stammzelltransplantation mit nachweisbarer Resterkrankung oder einem Wiederauftreten der Erkrankung |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10060557 |
E.1.2 | Term | Acute myelocytic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10028534 |
E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Analysis of the effectiveness of azacitidine 6 months after start of therapy to prevent a hematological relapse in MDS or AML patients with significant residuals or an increase of minimal residual disease (MRD) which is defined as
- decrease of CD34 donor chimerism (<80%) after allogeneic related or unrelated HSCT in CD34+ or CD117+ MDS or AML or
- Increase in the AML-specific molecular markers in the quantitative PCR for t(6,9), NPM1+ AML >1% (ratio to reference gene) after conventional chemotherapy or allogeneic HSCT or
- Persistence of the (above) MRD level >1% after conventional chemotherapy or allogeneic HSCT |
Untersuchung der Wirksamkeit von Azacitidin 6 Monate nach Beginn der Therapie in der Verhinderung des hämatologischen Rezidivs bei MDS oder AML Patienten mit signifikanten Residuen bzw. einem Anstieg der minimalen Resterkrankung (MRD) definiert als
- Abfall des CD34 Spenderchimärismus (<80%) nach allogen verwandter oder unverwandter HSZT bei CD34+ oder CD117+ MDS o. AML oder
- Anstieg des AML spezifischen molekularen Markers in der quantitativen PCR für t(6,9), NPM1+ AML >1% (Ratio zu Referenzgen) nach erfolgter konventioneller Chemotherapie oder allogener HSZT oder
- Persistenz des (o.g.) MRD Niveaus >1 % nach erfolgter konventioneller Chemotherapie oder allogener HSZT |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- tolerance of azacitidine
- quality of the response of the MRD (major vs. minor) and the relapse-free survival and overall survival 12, 24 and 30 months after starting treatment with azacitidine
- Modulation of CD34+, NK- and T- cells of MDS and AML patients by azacitidine
- Investigation of predictive molecular markers
- Analysis of immunomodulatory regulators |
- Verträglichkeit von Azacitidin
- Die Untersuchung der Qualität des Ansprechens der MRD (major vs. minor) sowie des Rezidiv-freien Überlebens und Gesamtüberleben 12, 24 und 30 Monate nach Beginn der Behandlung mit Azacitidin
- Modulierung der CD34+ sowie NK- und T-Zellen von MDS und AML Patienten durch Azacitidin
- Untersuchung prädiktiver molekularer Marker
- Analyse immunmodulatorischer Regulatoren |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Screening:
- signed informed consent
- Age ≥18 years
- patients with MDS or AML after conventional chemotherapy or allogeneic HSCT and positive molecular marker such as t(6,9), NPM1 pos. or CD34+ or CD117+ in the case of an allogeneic HSCT (CD34+/CD117+ positivity of blasts ≥ 10% at any time prior to HSCT)
Treatment:
- MDS or AML without haematological relapse (blasts <5% in the bone marrow), and
- decrease of CD34+ or CD117+ donor chimerism (<80%) after allogeneic related or unrelated HSCT in CD34+ MDS or AML or
- increase in the AML-specific molecular marker in the quantitative PCR for t(6,9), NPM1+ AML >1% after conventional chemotherapy or allogeneic HSCT or
- persistence of the (above) MRD levels >1% (relative to the reference gene) after conventional chemotherapy or allogeneic HSCT
- leukocytes > 3 Gpt/l and platelets >75 Gpt/l (transfusion independent) |
Screeningphase:
- Schriftliche Einwilligung des Patienten nach erfolgter Aufklärung
- Alter ≥ 18 Jahre
- Patienten mit MDS bzw. AML nach konventioneller Chemotherapie oder allogener HSZT und einem verfügbaren molekularen Marker wie t(6,9), NPM1 pos. oder CD34+ oder CD117+ im Falle einer allogenen HSZT (CD34+/CD117+-Positivität der Blasten von ≥ 10% zu einem beliebigen Zeitpunkt vor HSZT)
Behandlungsphase:
- MDS oder AML ohne hämatologisches Rezidiv (Blasten < 5% im Knochenmark) sowie
- Abfall des CD34 Spenderchimärismus (<80%) nach allogen verwandter oder unverwandter HSZT bei CD34+ oder CD117+ MDS o. AML oder
- Anstieg des AML spezifischen molekularen Markers in der quantitativen PCR für t(6,9), NPM1+ AML >1% nach erfolgter konventioneller Chemotherapie oder allogener HSZT oder
- Persistenz des (o.g.) MRD Niveaus >1% (bezogen auf das Referenzgen) nach erfolgter konventioneller Chemotherapie oder allogener HSZT
- Leukozyten > 3 Gpt/l und Thrombozyten > 75 Gpt/l (transfusionsunabhängig) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known history of hypersensitivity to any of the drugs used or their constituents or to drugs with similar chemical structure,
- Participation of the patient in another clinical trial within the last 4 weeks before the inclusion
- addiction or other disorders that do not allow the concerned person, to assess the nature and scope and possible consequences in the clinical investigation
- pregnant or breast feeding women
- women of childbearing potential, except women who meet the following criteria:
o post-menopausal (12 months natural amenorrhea or 6 months amenorrhea with serum FSH> 40 U/ml)
o postoperative (6 weeks after hysterectomy with or without bilateral ovariectomy)
o regular and proper use of a contraceptive method with error rate <1% per year (e.g., implants, depot injections, oral contraceptives, intrauterine device, IUD) during study treatment and up to 1 year after completion of therapy
o sexual abstinence during study treatment and up to 1 year after completion of therapy
o Vasectomy of the partner
- Men who do not use one of the following types of effective contraception during study treatment and up to 1 year after completion of therapy:
o sexual abstinence
o State post-vasectomy
o Condom
- Evidence that the participating person is not expected to comply with the protocol (such as lack of cooperation)
- Uncontrolled active infection
- Severe hepatic impairment (AST and ALT may not exceed three times the normal) or liver cirrhosis or malignant liver tumor
- Dialysis dependent renal dysfunction
- Known severe congestive heart failure, incidence of clinically unstable cardiac or pulmonary disease
These criteria are not for the screening phase up to a known allergic reaction to azacitidine or intolerance to apply. |
- anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der eingesetzten Medikamente oder deren Inhaltsstoffe oder gegenüber Medikamenten mit ähnlicher chemischer Struktur,
- Teilnahme der Patientin/des Patienten an einer anderen klinischen Prüfung innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Einschluss,
- Sucht- oder sonstige Erkrankungen, die es der oder dem Betreffenden nicht erlauben, Wesen und Tragweite sowie mögliche Folgen der klinischen Prüfung abzuschätzen,
- schwangere oder stillende Frauen,
- Frauen im gebärfähigen Alter, außer Frauen, die die folgenden Kriterien erfüllen:
o post-menopausal (12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum FSH > 40 mlU/ml)
o postoperativ (6 Wochen nach Hysterektomie und/oder beidseitiger Ovarektomie)
o regelmäßige und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit Fehlerquote <1% pro Jahr (z. B. Implantate, Depotspritzen, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar–IUP) während der Studienbehandlung und bis 1 Jahr nach Abschluss der Therapie
o sexuelle Enthaltsamkeit während der Studienbehandlung und bis 1 Jahr nach Abschluss der Therapie
o Vasektomie des Partners
- Männer, die während der Studienbehandlung und bis 1 Jahr nach Abschluss der Therapie nicht eine der nachfolgenden Varianten zur wirksamen Empfängnisverhütung nutzen:
o Sexuelle Enthaltsamkeit
o Zustand nach Vasektomie
o Kondom
- Anzeichen darauf, dass die teilnehmende Person den Prüfplan voraussichtlich nicht einhal-ten wird (z. B. mangelnde Kooperationsbereitschaft)
- Nicht kontrollierbare bzw. aktive Infektionskrankheit
- Schwere Leberfunktionsstörungen (ASAT und ALAT dürfen das Dreifache des Normwertes nicht überschreiten) oder Leberzirrhose oder maligner Lebertumor
- Dialysepflichtige Nierenfunktionsstörung
- Bekannte schwere dekompensierte Herzinsuffizienz, klinisch instabile Herzerkrankung oder Lungenerkrankung
Bis auf eine bekannte allergische Reaktion auf bzw. Unverträglichkeit von Azacitidin gelten diese Kriterien nicht für die Screeningphase. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Rate of treatment success (relapsed patients after 6 months of treatment) |
Rate der Patienten die ein hämatologisches Rezidiv 6 Monate nach Beginn der Therapie mit Azacitidin erleiden |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
after 6 months after start of treatment |
6 Monate nach Beginn der Therapie mit Azacitidin |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Occurrence or exacerbation of a clinical relevant acute or chronic GvHD
- Rate of infectious SAEs
- Qualitative and quantitative changes by azacitidine in NK- and T-cells
- Change of methylation in CD34+ cells
- Major / minor response or relapse-free survival and overall survival 12, 24 and 30 months after starting treatment with azacitidine
- Frequency of PD-1 on T cells and PD-L1 on blasts
- Mutation load of selected genes (eg DNMT3A, TET2) and their influence on the response |
- Auftreten bzw. Exazerbation klinisch relevanter akuter oder chronischer GvHD
- Rate an infektiösen SAEs
- Qualitative und quantitative Veränderungen von NK-und T-Zellen unter Azacitidin
- Änderung der Methylierung in CD34+ Zellen
- Majores/minores Ansprechen bzw. Rezidiv-freies Überleben und Gesamtüberleben 12, 24 und 30 Monate nach Beginn der Behandlung
mit Azacitidin
- Frequenz von PD-1 auf T-Zellen bzw. PD-L1 auf Blasten
- Mutationslast ausgewählter Gene (z. B. DNMT3A, TET2) und deren Einfluss auf das Ansprechen |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
30 months after start of therapy with Azacitidin |
30 Monate nach Start der Therapie mit Azacitidin |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |