| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Functional constipation in paediatric subjects |
| Stipsi funzionale nei soggetti pediatrici |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Functional constipation in Infants, toddlers and children |
| Stipsi funzionale nei neonati; bambini ai primi passi e bambini |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010774 |
| E.1.2 | Term | Constipation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to evaluate the efficacy of prucalopride compared to placebo for the treatment of functional constipation in a paediatric population, aged ≥6 months to <18 years. |
| la valutazione dell’efficacia del prucalopride rispetto al placebo per il trattamento di stipsi funzionale in una popolazione pediatrica di eta' compresa tra ≥6 mesi e <18 anni. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1. Investigation of the individual symptoms defined by the Rome III criteria3: bowel frequency, faecal incontinence, retentive posturing or excessive volitional stool retention, defecation pain, stool consistency, occurrence of large diameter stools. In addition use of rescue medication, abdominal pain and toilet training*. 2. Pharmacokinetics: sparse blood sampling at single dose and steady state to enable population pharmacokinetic modelling. 3. Safety and tolerability: evaluation of prucalopride treatment up to 24 weeks. *Only for older children after acquisition of toileting skills (as standard of care). |
| 1. Analisi dei sintomi individuali definiti dai criteri di Roma IIIError! Reference source not found.: frequenza di defecazione, incontinenza fecale, postura ritentiva o eccessiva ritenzione fecale volontaria, defecazione dolorosa, consistenza fecale, eventi di feci di grosso diametro. Inoltre, uso di un farmaco di soccorso, dolore addominale ed educazione all’uso della toilette*. 2. Farmacocinetica: raccolta sporadica di campioni ematici a dose singola e condizioni stabili per consentire l’elaborazione del modello della farmacocinetica di popolazione. 3. Sicurezza e tollerabilita': valutazione del trattamento con prucalopride fino a 24 settimane. *Esclusivamente per soggetti pediatrici piu' grandi, in grado di usare la toilette (come standard di cura). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Boys and girls, aged ≥6 months to <18 years 2. Subjects with a confirmed diagnosis of functional constipation as defined by the Rome III criteria3 in the following way: Subjects should have ≤2 spontaneous‡ defecations per week together with at least 1 out of 5 of the following symptoms during one month (for <4 years of age) or two months (for ≥4 years of age) prior to the selection: 1) at least one episode of faecal incontinence per week (after the acquisition of toileting skills), 2) history of retentive posturing or excessive volitional stool retention, 3) history of painful or hard bowel movements (BMs), 4) presence of large faecal mass in the rectum, and 5) history of large diameter stools. 3. Subject and/or parent(s) or legally authorised representative agree to stop laxative use and agree to use the rescue medication according to the rescue rule. 4. Subject and/or parent(s) or legally authorised representative agree to stop the use of disallowed medication. ‡A spontaneous bowel movement (SBM) is defined as a non-laxative induced BM, i.e. not preceded within a period of 24 hours by the intake of a laxative agent or by the use of an enema. |
| 1. Soggetti pediatrici di sesso maschile e femminile di eta' compresa tra ≥6 mesi e <18 anni 2. Soggetti con una diagnosi confermata di stipsi funzionale, definita dai criteri di Roma III come segue: I soggetti devono essere caratterizzati da ≤2 defecazioni‡ spontanee a settimana, oltre che da almeno 1 dei 5 seguenti sintomi nel corso del mese (per soggetti <4 anni) o dei due mesi (per soggetti ≥4 anni di eta') precedenti la selezione: 1) almeno un episodio di incontinenza fecale a settimana (nei soggetti in grado di usare la toilette), 2) anamnesi di postura ritentiva o eccessiva ritenzione fecale volontaria, 3) anamnesi di defecazioni (BM, bowel movements) dolorose o di feci dure, 4) presenza di consistente massa fecale nel retto e 5) anamnesi di feci di grosso diametro. 3. I soggetti e/o il/i genitore/i, o i relativi rappresentanti legali, acconsentono alla sospensione dell’assunzione di lassativi e al ricorso al farmaco di soccorso nel rispetto della regola di soccorso. 4. I soggetti e/o il/i genitore/i, o i relativi legali, acconsentono alla sospensione dell’assunzione di farmaci non ammessi. ‡Per defecazione spontanea (SBM, spontaneous bowel movement) si intende la defecazione non indotta da lassativi, vale a dire non preceduta dall’assunzione di un agente lassativo o dal ricorso ad un clistere per un periodo di 24 ore. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Children with underlying GI abnormalities and causes for defecation disorders such as Hirschsprung’s disease, spina bifida occulta, cystic fibrosis, GI malformations, or significant developmental delays that are associated with musculoskeletal or neurological conditions affecting the GI tract. 2. Children who are breast fed. 3. Subjects suffering from secondary causes of chronic constipation, e.g.: Endocrine disorders, Metabolic disorders, Neurological disorders, Organic disorders, Surgery, Hernia, Autoimmune disorders. |
| 1. Soggetti pediatrici con anomalie del tratto gastrointestinale (GI) in corso e cause di disturbi di defecazione, come la malattia di Hirschsprung, spina bifida occulta, fibrosi cistica, malformazioni del tratto GI o ritardi significativi nello sviluppo associati a condizioni muscoloscheletriche o neurologiche che incidono sul tratto GI. 2. Lattanti. 3. Soggetti interessati da cause secondarie di stipsi cronica, quali: disturbi endocrini, disturbi metabolici, disturbi neurologici, disturbi organici, chirurgia, ernia, disordini autoimmuni. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of responders, defined as subjects with an average spontaneous‡ defecation frequency of ≥3 times/week AND an average number of ≤ 1 episode of faecal incontinence/2 weeks# (as calculated over week 5 to 8 of the double-blind treatment phase). ‡A spontaneous bowel movement (SBM) is defined as a non-laxative induced BM, i.e. not preceded within a period of 24 hours by the intake of a laxative agent or by the use of an enema. #Faecal incontinence will only be taken into account in children after acquisition of toileting skills. |
| La proporzione dei responder, definiti come i soggetti con una frequenza di defecazione spontanea media‡ di ≥3 volte/settimana, E una media di ≤ 1 episodi di incontinenza fecale/2 settimane # (calcolata nelle settimane da 5 ad 8 della fase di trattamento in doppio cieco). ‡Per defecazione spontanea (SBM, spontaneous bowel movement) si intende la defecazione non indotta da lassativi, vale a dire non preceduta dall’assunzione di un agente lassativo o dal ricorso ad un clistere per un periodo di 24 ore. #L’incontinenza fecale sara' presa in considerazione esclusivamente nei pazienti pediatrici in grado di usare la toilette. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| According to the study design, primary endpoint will be evaluated on double-blind placebo controlled data; safety up to 24 weeks will make use of double-blind and open-label data.The first two weeks of the double-blind treatment phase will not be used for the primary efficacy analysis because of a possible effect of the use of an enema or oral laxative agent during run-in to remove the impaction. For evaluation of dose adjustment week 3 and 4 will be used. At the week 4 visit a possible dose adjustment might occur, the endpoint will therefore be determined from week 5 to 8. Analysis including the first weeks will also be performed to evaluate the possible impact. |
| sarà valutato sulla base di dati in doppio cieco controllati con placebo;per la sicurezza fino a 24 settimane saranno utilizzati dati in doppio cieco e in aperto.Le prime due settimane della fase di trattamento in doppio cieco non saranno utilizzate per l’analisi dell’efficacia primaria,per un possibile effetto legato all’uso di un clistere o di un agente lassativo per via orale nel periodo dalla fase di run-in alla rimozione dell’occlusione.Per la valutazione dell’adattamento della dose si considereranno le settimane 3 e 4.In occasione della visita prevista alla sett.4,potrebbe aver luogo un possibile adattamento della dose;l’endpoint sarà pertanto determinato dalla sett.a 5 alla 8.Verranno eseguite anche analisi che includono le prime settimane, per valutare l'impatto |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary endpoints following individual Rome III3 criteria: • The proportion of subjects with an average spontaneous defecation frequency of ≥3 times/week • Number of faecal incontinence episodes/week • Weekly frequency of retentive posturing or excessive volitional stool retention • Frequency of defecation pain (6-point scale; only in subjects of 3 years or older) XML File Identifier: u4jPrXb39DWrnAldI/2g1QRTP+k= Page 24/37 • Stool consistency/week (4-point scale for children wearing diapers or 7-point Bristol scale for children without diapers ) • Weekly number of large stools Other secondary endpoints: • Time to first SBM • Number of SBMs/week, BMs/week and change from baseline • Amount of rescue medication used/week • Abdominal pain score/week (6-points scale; only in subjects of 3 years or older) • Global assessment of severity of constipation • Global assessment of efficacy of treatment • Weekly frequency of toilet training (only for subjects after acquisition of toileting skills) |
| Endpoint secondari in conformità ai criteri individuali di Roma III: • Proporzione dei soggetti con una frequenza di defecazione spontanea media di ≥3 volte/settimana • Numero degli episodi di incontinenza fecale/settimana • Frequenza settimanale di postura ritentiva o eccessiva ritenzione fecale volontaria • Frequenza della defecazione dolorosa (scala a 6 punti; esclusivamente nei soggetti di età pari o superiore a 3 anni) • Consistenza fecale/settimana (scala a 4 punti per soggetti con pannolino (che non possiedono ancora il controllo delle funzioni corporali) o scala Bristol a 7 punti per bambini senza pannolino (in grado di controllare le funzioni corporali)) • Numero settimanale di feci di grosse dimensioni Altri endpoint secondari: • Periodo fino alla prima defecazione spontanea • Numero di defecazioni spontanee/settimana, defecazioni/settimana e alterazioni rispetto al basale • Quantità di farmaco di soccorso assunto/settimana • Punteggio del dolore addominale/settimana (scala a 6 punti; esclusivamente nei soggetti di età pari o superiore a 3 anni) • Valutazione globale della gravità della stipsi • Valutazione globale dell’efficacia del trattamento • Frequenza settimanale di educazione all’uso della toilette (solo per i soggetti in grado di usare la toilette) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Diary secondary endpoints are evaluated on a weekly basis. Global assessments are done at every visit. |
| La valutazione di questi end-points secondari ricavati dal diario è fatta settimanalmente. L'analisi globale è fatta ad ogni visita |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| fase in doppio cieco seguita da una in aperto |
| Double-blind placebo followed by an open label |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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