| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mieloma Múltiple no tratado previamente. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| El Mieloma Multiple es un tipo de cancer de las células sanguineas que afecta a los leucocitos productores de anticuerpos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the Progression-Free Survival of
lenalidomide/dexamethasone + elotuzumab (LdE) versus
lenalidomide/dexamethasone (Ld) in subjects with newly diagnosed,
untreated multiple myeloma (MM). |
| Comparar la SSP de lenalidomida/dexametasona + elotuzumab (LdE) frente a lenalidomida/dexametasona (Ld) en sujetos con mieloma múltiple (MM) de diagnóstico reciente no tratado previamente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare objective response rate between treatment arms;
-To compare overall survival between treatment arms.
- To permit the collection and storage of blood samples
for use in future exploratory pharmacogenetic research.
Exploratory Objectives:
-To assess safety in each arm;
-For those subjects who achieve an objective response, to assess the
time to tumor response and duration of response;
-To assess the time to subsequent therapy in each arm;
-To assess the Health-related Quality of Life (HRQOL) outcomes (EORTC
QLQ-C30 and QLQ-MY20) and the Brief Pain Inventory- Short Form (BPI-SF);
-To measure the serum concentrations of elotuzumab in the presence of
lenalidomide and dexamethasone;
-To evaluate the immunogenicity of elotuzumab.
-To explore the relationship between the effectiveness of elotuzumab
and high-risk cytogenetic factors and sMICA (soluble major histocompatibility complex class I-related chain A) levels. |
1) Comparar la tasa de respuesta objetiva entre los grupos de tratamiento
2) Comparar la supervivencia global entre los grupos de tratamiento.
3) Permitir la recogida y conservación de muestras de sangre para su uso en futuros estudios de investigación farmacogenética exploratorios.
Objetivos exploratorios:
Evaluar la seguridad en cada grupo;
En los sujetos que alcancen una respuesta objetiva, evaluar el tiempo hasta la respuesta tumoral y la duración de la respuesta;
Evaluar el tiempo hasta el tratamiento posterior en cada grupo;
Evaluar los resultados de calidad de vida relacionada con la salud (EORTC QLQ-C30 y QLQ-MY20) y el inventario breve de dolor - forma abreviada (BPI-SF);
Medir las concentraciones séricas de elotuzumab en presencia de lenalidomida y dexametasona;
Evaluar la inmunogenia del elotuzumab.
Explorar la relación entre la eficacia del elotuzumab y los factores citogenéticos de alto riesgo y los niveles de sMICA. (El HLA clase I soluble-cadena A) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed Written Informed Consent
a) Subject is, in the investigator's opinion, willing and able to comply
with the protocol requirements.
b) Subject has given voluntary written informed consent before
performance of any study-related procedure not part of normal medical
care, with the understanding that consent may be withdrawn by the
subject at any time without prejudice to their future medical care.
2) Target Population
a) Age >or= 18 years or legal age of consent per local regulations.
b) ECOG performance status <or= 2.
c) Life-expectancy > 3 months.
d) Newly diagnosed ,untreated, symptomatic, documented myeloma
AND;
i) Who are not candidates for high-dose therapy plus SCT because of
age (>or= 65 years) or coexisting conditions AND;
ii) Measureable disease: serum IgG, IgA, IgM M-protein >or= 0.5 g/dL
or serum IgD M-protein >or= 0.05 g/dL or >or= 200 mg urinary Mprotein
excretion /24-hour.
3) Age and Reproductive Status
a) Women of childbearing potential (WOCBP) and men must be using 2
acceptable methods of contraception to avoid pregnancy throughout the
study for a period of at least 1 month (4 weeks) before and women for
up to 8 weeks, men for up to 90 days after the last dose of
investigational product in such a manner that the risk of pregnancy is
minimized.
b) WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test
(minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG). The first
should be performed within 10 14 days and the second within 24 hours
prior to the start of the investigational product. A prescription for
lenalidomide for a female of childbearing potential must not be issued by
the prescriber until negative pregnancy tests have been verified by the
prescriber.
c) Women must not be breastfeeding.
d) Women who are not of childbearing potential and men.
e) Sexually active fertile men must use effective birth control if their
partners are WOCBP. Men must agree to use a latex condom and a
second form of birth control during sexual contact with WOCBP, even if
they have had a successful vasectomy, and must agree to not donate
semen during study drug therapy and for 90 days after therapy.
f) Subjects must be willing to refrain from blood donations during study
drug therapy and for 8 weeks after therapy.
4) To participate in this Pharmacogenetic Sample Amendment, subjects
must provide a signed Pharmacogenetic Blood DNA informed consent
and must have consented to participate in the main clinical trial
CA204006. |
1)Consentimiento informado por escrito firmado
a)En opinión del investigador, el sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir los requisitos del protocolo.
b)El sujeto ha otorgado voluntariamente su consentimiento informado por escrito antes de la realización de ningún procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la asistencia médica normal, con el entendimiento de que el sujeto puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicios para su atención médica futura.
2)Población de interés
a)Edad 18 años o edad legal de consentimiento según la reglamentación local.
b)Estado funcional del ECOG 2.
c)Esperanza de vida > 3 meses.
d)Mieloma documentado de nuevo diagnóstico, no tratado, sintomático Y
i)Que no sean candidatos a tratamiento con dosis altas más TCM por su edad ( 65 años) o a consecuencia de procesos concomitantes Y
ii)Enfermedad mensurable: niveles séricos de proteína M de tipo IgG, IgA o IgM 0,5 g/dl o niveles séricos de proteína M de tipo IgD 0,05 g/dl o eliminación de proteína M en orina de 24 horas 200 mg.
3)Sexo y estado reproductivo
a)Las mujeres potencialmente fértiles y los hombres deben utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables para evitar el embarazo a lo largo del estudio, desde por lo menos un mes (4 semanas) antes, y las mujeres hasta 8 semanas y los hombres hasta 90 días después de la última dosis del producto en investigación, de tal forma que se reduzca al mínimo el riesgo de embarazo. Véase la sección 3.3.3 para una definición de las mujeres potencialmente fértiles y las directrices del plan de manejo de riesgos de Revlimid.
b)Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG). La primera prueba debe realizarse en el plazo de los 10-14 días previos al comienzo del producto en investigación, y la segunda en las 24 horas anteriores a dicho comienzo. El médico no debe prescribir lenalidomida a una mujer potencialmente fértil hasta que haya verificado el resultado negativo de las pruebas de embarazo.
c)Las mujeres no deben proporcionar lactancia materna.
d)Mujeres que no sean potencialmente fértiles (es decir, posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente; véase la definición de mujeres potencialmente fértiles en la sección 3.3.3) y hombres.
e)Los hombres fértiles y sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz si sus parejas son mujeres potencialmente fértiles. Los hombres deben estar de acuerdo en utilizar un preservativo de látex y un segundo método anticonceptivo en sus relaciones sexuales con mujeres potencialmente fértiles, incluso aunque se hayan realizado una vasectomía satisfactoria, y deben comprometerse a no donar semen durante el tratamiento con el medicamento del estudio y en los 90 días siguientes al tratamiento.
f)Los sujetos deben estar dispuestos a no donar sangre durante el tratamiento con el medicamento del estudio y en las 8 semanas siguientes al tratamiento.
4)Para poder participar en este estudio para la obtención de una muestra de sangre para Farmacogenética, los sujetos deberán firmar un documento de consentimiento informado para la obtención del ADN de una muestra de sangre para farmacogenética, así como haber otorgado su consentimiento para participar en el ensayo clínico principal, CA204006. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Target Disease Exceptions
a) Subjects with non-secretory or oligo-secretory or serum free lightchain only myeloma.
b) Smoldering MM, defined as asymptomatic MM with absence of lytic bone lesions.
c) Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) defined by all of the following: serum M protein < 3 g/dL, absence of lytic bone lesions, anemia, hypercalcemia and renal insufficiency related to monoclonal protein and (if determined) proportion of plasma cells in the bone marrow of 10% or less.
d) Diagnosis of Waldenstrom's disease or other conditions in which IgM M protein is present in the absence of a clonal plasma cell infiltration with lytic bone lesions.
e) Plasma cell leukemia.
2) Medical History and Concurrent Diseases
a) Known or suspected cardiac amyloidosis; POEMS syndrome (plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes).
b) Significant cardiac disease as determined by the investigator including:
i) Known or suspected cardiac amyloidosis;
ii) Congestive heart failure of Class III or IV of the NYHA classification;
iii) Uncontrolled angina, hypertension or arrhythmia;
iv) Myocardial infarction in past 6 months;
v) Any uncontrolled or severe cardiovascular disease.
c) Prior cerebrovascular event with persistent neurologic deficit.
d) Known history of, or documented positive hepatitis B or C or HIV infection.
e) Any medical conditions that, in the investigator's opinion, would impose excessive risk to the subject. Examples of such conditions include:
i) Any uncontrolled disease, such as pulmonary disease, infection, seizure disorder;
ii) Active infection of Hepatitis A or that requires parenteral antiinfective treatment;
iii) Any altered mental status or any psychiatric condition that would interfere with the understanding of the informed consent.
f) Prior or concurrent malignancy, except for the following:
i) Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer;
ii) Cervical carcinoma in situ;
iii) Adequately treated Stage I or II cancer from which the subject is currently in complete remission;
iv) Or any other cancer from which the subject has been disease-free for <or= 3 years.
g) Uncontrolled diabetes.
h) Unable to tolerate thromboembolic prophylaxis including, aspirin, Coumadin (warfarin) or low-molecular weight heparin as clinically indicated.
3) Physical and Laboratory Test Findings
a) Corrected serum calcium >or= 14 mg/dl within 2 weeks of randomization.
b) Absolute neutrophil count < 1000 cells/mm3. No growth factors allowed within 1 week of randomization.
c) Platelets < 75,000 cell/mm3 (75 x 10E9/L). Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement prior to randomization and must be no more than 14 days prior to randomization. No transfusions are allowed within 72 hours prior to qualifying laboratory value.
d) Hemoglobin < 8 g/dL. Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement prior to randomization and must be no more than 14 days prior to randomization. No transfusions are allowed within 72 hours prior to qualifying laboratory value.
e) Total bilirubin >or= 2 x ULN, and direct bilirubin >or= 2.0 mg/dL.
f) AST or ALT >or= 3 x ULN.
g) Creatinine clearance (CrCl) < 30 mL/min measured by 24-hour urine
collection or estimated by the Cockcroft and Gault formula.
4) Prior Therapy or Surgery
a) Administration of systemic chemotherapy, biological, immunotherapy, clarithromycin or any investigational agent (therapeutic or diagnostic) for multiple myeloma except bisphosphonate therapy.
b) Treatment with plasmapheresis within 4 weeks prior to randomization.
c) No steroids within 3 weeks of randomization, except:
i) short course (of <or= 4 days) of 40 mg dexamethasone or equivalent for emergency use (baseline M proteins must be drawn after this short course and prior to randomization);
ii) <or= 5 mg prednisone or equivalent per day;
iii) Steroid with little to no systemic absorption (ie, topical or inhaled steroids).
d) Major surgery within 4 weeks prior to randomization (kyphoplasty is not considered major surgery); subjects should have been fully recovered from any surgical related toxicities.
e) Radiation therapy within 2 weeks prior to randomization.
5) Allergies and Adverse Drug Reaction
a) Known hypersensitivity to lenalidomide, dexamethasone, any excipients in the elotuzumab formulation or recombinant protein.
6) Sex and Reproductive Status
a) Sexually active fertile men not using 2 forms of effective birth control if their partners are WOCBP.
7) Other Exclusion Criteria
a) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated.
b) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical illness. |
1)Exclusiones por la enfermedad diana
a)Sujetos con mieloma no secretor u oligosecretor o de cadenas ligeras libres en suero exclusivamente.
b)MM quiescente, definido como un MM asintomático con ausencia de lesiones óseas líticas.
c) Gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI), definida por todo lo siguiente: proteína M sérica < 3 g/dl, ausencia de lesiones óseas líticas, anemia, hipercalcemia e insuficiencia renal relacionada con la proteína monoclonal y (si se determina) porcentaje de células plasmáticas en médula ósea igual o inferior al 10%.
d) Diagnóstico de enfermedad de Waldenstrom u otros proceso con proteína M de tipo IgM en ausencia de una infiltración de células plasmáticas clonales con lesiones óseas líticas.
e) Leucemia de células plasmáticas (definida como un 20% de leucocitos periféricos consistentes en células plasmáticas/CD138+ o bien un recuento absoluto de 2 × 109/L).
2) Antecedentes médicos y enfermedades concomitantes
a) Amiloidosis cardiaca conocida o de sospecha; síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y alteraciones cutáneas).
b) Cardiopatía importante, a juicio del investigador, como:
i) Amiloidosis cardiaca conocida o de sospecha
ii) Insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV de la clasificación NYHA
iii) Angina, hipertensión o arritmia no controladas
iv) Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
v) Cualquier enfermedad cardiovascular no controlada o severa
c) Acontecimiento cerebrovascular previo con déficit neurológico persistente.
d) Antecedentes conocidos o infección documentada por los virus de las hepatitis B o C o VIH.
e) Cualquier trastorno médico que, en opinión del investigador, supondría un riesgo excesivo para el sujeto. Pueden citarse los siguientes ejemplos:
i) Cualquier enfermedad no controlada, como neumopatía, infección, trastorno epiléptico
ii) Infección activa por el virus de la hepatitis A o que precise un tratamiento antiinfeccioso parenteral
iii) Cualquier alteración del estado mental o trastorno psiquiátrico que influyera en la comprensión del consentimiento informado
f) Neoplasia maligna previa o concomitante, excepto las siguientes:
i) Carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular adecuadamente tratado
ii) Carcinoma de cuello uterino in situ
iii) Cáncer en estadio I o II adecuadamente tratado del que el sujeto se encuentre actualmente en remisión completa
iv) Cualquier otro cáncer que haya presentado el sujeto con un periodo posterior sin enfermedad 3 años
g) Diabetes no controlada (definida como una hemoglobina glicosilada [HbA1c] 8,0% y una glucosa en ayunas 160 mg/dl).
h) Incapaz de tolerar la profilaxis para la tromboembolia con ácido acetilsalicílico, warfarina o heparina de bajo peso molecular, según indicación clínica.
3) Hallazgos de la exploración física y de los análisis de laboratorio
a) Calcio sérico corregido 14 mg/dl en el plazo de las 2 semanas previas a la aleatorización (a pesar de medidas adecuadas como un ciclo corto de corticosteroides, bisfosfonatos, hidratación, calcitonina).
b) Recuento absoluto de neutrófilos < 1000 células/mm3. No se permiten los factores de crecimiento en el plazo de la semana anterior a la aleatorización.
c) Plaquetas < 75.000 células/mm3 (75 × 109/L). El valor de laboratorio que cualifique para el estudio debe obtenerse en la medición más reciente antes de la aleatorización y nunca más de 14 días antes de la aleatorización. No se permiten transfusiones en el plazo de las 72 horas previas al valor de laboratorio que cualifique para el estudio.
d) Hemoglobina < 8 g/dl. El valor de laboratorio que cualifique para el estudio debe obtenerse en la medición más reciente antes de la aleatorización y nunca más de 14 días antes de la aleatorización. No se permiten transfusiones en el plazo de las 72 horas previas al valor de laboratorio que cualifique para el estudio.
e)Bilirrubina total 2 × límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina directa 2,0 mg/dl.
f)AST o ALT 3 × LSN.
g)Aclaramiento de creatinina (CrCl) < 30 ml/min medido en orina de 24 horas o estimado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault:
4)Tratamiento o cirugía previos
5)Alergias y reacciones adversas a medicamentos
6)Sexo y estado reproductivo
7)Otros criterios de exclusión
Los criterios 4, 5, 6 y 7 no han sido desarrollados, véase la página 51 del protocolo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| En este estudio, el criterio principal de valoración es la supervivencia sin progresión (SSP), que se define como el tiempo desde la aleatorización a la fecha de la primera progresión documentada del tumor, en su determinación por el comité de revisión independiente utilizando los criterios del EBMT, o a la muerte. Los sujetos sin progresión de la enfermedad ni fallecimiento se censurarán en la fecha de su última evaluación de la enfermedad, siempre que no fallezcan más de 10 semanas después de la última evaluación del tumor |
| The primary endpoint in this study is progression-free survival (PFS), which is defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression, as determined by the IRC using EBMT criteria, or to death. Subjects who neither progress nor die will be censored on the date of their last disease assessment, provided death does not occur more than 10 weeks after the last tumor assessment. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 4 weeks (-1/+3 days) relative to the first dose of study medication. |
| Cada 4 semanas (-1/+3 dias) desde la primera dosis de medicacion del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective Response Rate - The percentage of patients who have a partial
or complete response to study therapy.
Overall Survival - The period of time from study entry until the date of
death or last known date alive. |
Tasa de respuesta objetiva - Porcentaje de pacientes que tienen una respuesta parcial o completa a la terapia de estudio.
Supervivencia global - El período de tiempo desde la entrada en el estudio hasta la fecha de fallecimiento o última fecha en que se contactara al paciente vivo |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All response endpoints assessed every 4 weeks (-1/+3 days).
Survival will be assessed every 16 weeks in the Follow Up Phase of the
trial. |
Todos los criterios de valoración de respuesta se evaluarán cada 4 semanas (-/+1 días).
La supervivencia se evaluará cada 16 semanas en la fase de seguimiento del ensayo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 103 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit of Last Subject |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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