E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Untreated Multiple Myeloma |
Mieloma Multiplo non trattato |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Multiple myeloma is a type of blood cancer that affects the white blood cells that produce antibodies |
il mieloma multiplo e' un tipo di tumore del sangue che colpisce i globuli bianchi che producono anticorpi |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028228 |
E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the Progression-Free Survival of lenalidomide/dexamethasone + elotuzumab (LdE) versus lenalidomide/dexamethasone (Ld) in subjects with newly diagnosed, untreated multiple myeloma (MM). |
Confrontare la PFS ottenuta con lenalidomide/desametasone + elotuzumab (LdE) vs. lenalidomide/desametasone (Ld) in soggetti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi non precedentemente trattato. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare objective response rate between treatment arms; -To compare overall survival between treatment arms. -To permit the collection and storage of blood samples for use in futureexploratory pharmacogenetic research. Exploratory Objectives: -To assess safety in each arm; -For those subjects who achieve an objective response, to assess the time to tumor response and duration of response; -To assess the time to subsequent therapy in each arm; -To assess the Health-related Quality of Life (HRQOL) outcomes (EORTC QLQ-C30 and QLQ-MY20) and the Brief Pain Inventory- Short Form (BPI-SF); -To measure the serum concentrations of elotuzumab in the presence of lenalidomide and dexamethasone; -To evaluate the immunogenicity of elotuzumab. -To explore the relationship between the effectiveness of elotuzumab and high-risk cytogenetic factors and sMICA (soluble major histocompatib |
1) confrontare il tasso di risposta obiettiva tra i bracci di trattamento; 2) confrontare la sopravvivenza generale tra i bracci di trattamento; 3)consentire la raccolta e la conservazione di campioni di sangue da utilizzare in futuro per la ricerca esplorativa di farmacogenetica Obiettivi esplorativi: • valutare la sicurezza in ciascun braccio; • per i soggetti che raggiungono una risposta obiettiva, determinare il tempo alla risposta del tumore e la durata della risposta; • determinare il tempo alla terapia successiva in ciascun braccio; • valutare gli esiti dei questionari sulla qualita' di vita correlata alla salute (HRQOL) EORTC QLQ-C30 e QLQ-MY20 e del Brief Pain Inventory ` Short Form (BPI-SF); • misurare le concentrazioni sieriche di elotuzumab in presenza di lenalidomide e desametasone; • valutare l`immunogenicita' di elotuzumab; • indagare la relazione tra l`efficaci |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed Written Informed Consent a) Subject is, in the investigator`s opinion, willing and able to comply with the protocol requirements. b) Subject has given voluntary written informed consent before performance of any study-related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the subject at any time without prejudice to their future medical care. 2) Target Population a) Age >or= 18 years or legal age of consent per local regulations. b) ECOG performance status <or= 2. c) Life-expectancy > 3 months. d) Newly diagnosed ,untreated, symptomatic, documented myeloma AND; i) Who are not candidates for high-dose therapy plus SCT because of age (>or= 65 years) or coexisting conditions AND; ii) Measureable disease: serum IgG, IgA, IgM M-protein >or= 0.5 g/dL or serum IgD M-protein >or= 0.05 g/dL or >or= 200 mg urinary Mprotein excretion /24-hour. 3) Age and Reproductive Status a) Women of childbearing potential (WOCBP) and men must be using 2 acceptable methods of contraception to avoid pregnancy throughout the study for a period of at least 1 month (4 weeks) before and women for up to 8 weeks, men for up to 90 days after the last dose of investigational product in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. b) WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG). The first should be performed within 10 14 days and the second within 24 hours prior to the start of the investigational product. A prescription for lenalidomide for a female of childbearing potential must not be issued by the prescriber until negative pregnancy tests have been verified by the prescriber. c) Women must not be breastfeeding. d) Women who are not of childbearing potential and men. e) Sexually active fertile men must use effective birth control if their partners are WOCBP. Men must agree to use a latex condom and a second form of birth control during sexual contact with WOCBP, even if they have had a successful vasectomy, and must agree to not donate semen during study drug therapy and for 90 days after therapy. f) Subjects must be willing to refrain from blood donations during study drug therapy and for 8 weeks after therapy.4) Pharmacogenetic To participate in the Pharmacogenetic Sample Amendment, subjects must provide a signed Pharmacogenetic Blood DNA informed consent. |
1) Firma del consenso informato scritto a) Il soggetto, secondo lo sperimentatore, e' disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo. b) Il soggetto ha fornito il proprio consenso informato scritto e volontario prima dell`esecuzione di qualsiasi procedura inerente allo studio che non rientri nelle normali cure mediche, con l`intesa che potra' ritirare il consenso in qualsiasi momento senza pregiudicare le cure mediche future. 2) Popolazione target a) Eta' = 18 anni o maggiore eta' per il consenso, secondo le normative locali. b) Indice di performance ECOG `¤ 2. c) Aspettativa di vita > 3 mesi. d) Nuova diagnosi di mieloma sintomatico, documentato e non trattato E i) impossibilita' di somministrare terapia a dosi elevate piu' SCT per motivi di eta' (`¥ 65 anni) o disturbi concomitanti E ii) malattia misurabile: proteina M IgG, IgA, IgM nel siero `¥ 0,5 g/dL o proteina M IgD nel siero `¥ 0,05 g/dL o escrezione urinaria di proteina M `¥ 200 mg/24 ore. 3) Eta' e stato riproduttivo a) Le donne in eta' fertile e gli uomini devono usare 2 metodi accettabili di contraccezione per evitare la gravidanza nel corso dello studio; i metodi vanno usati per un periodo di almeno 1 mese (4 settimane) prima dello studio e fino a 8 settimane (donne) e fino a 90 giorni (uomini) dopo l`ultima dose di prodotto sperimentale, in maniera tale che il rischio di gravidanza sia ridotto al minimo. Vedere la Sezione 3.3.3 per la definizione di `donne in eta' fertile` e le linee guida del piano per la gestione del rischio relativo a Revlimid. b) Le donne devono presentare un risultato negativo a un test di gravidanza su siero o urine (sensibilita' minima 25 IU/L o unita' equivalenti di HCG). Il primo deve essere eseguito entro 10-14 giorni e il secondo entro 24 ore prima dell`inizio del trattamento con il prodotto sperimentale. La prescrizione di lenalidomide alle donne in eta' fertile puo' essere effettuata solo dopo avere verificato il risultato negativo ai test di gravidanza. c) Le donne non devono allattare. d) Donne non in eta' fertile (ossia, in post-menopausa o chirurgicamente sterili; vedere la Sezione 3.3.3 per la definizione di `donne in eta' fertile`) e uomini. e) Gli uomini fertili sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace se le rispettive partner sono donne in eta' fertile. Gli uomini devono acconsentire a utilizzare un preservativo in lattice e un secondo metodo contraccettivo in caso di rapporti sessuali con donne in eta' fertile (anche se sono stati sottoposti a vasectomia) e devono acconsentire a non donare il seme durante la terapia con il farmaco in studio e per 90 giorni dopo la terapia. f) I soggetti devono acconsentire ad astenersi da donazioni di sangue durante la terapia con il farmaco in studio e per 8 settimane dopo la terapia. 4 Farmacogenetica: per partecipare all`Ememdnamento per la raccolta del campione ematico per la farmacogenetica i soggetti dovranno firmare un modulo di consenso informato per la raccolta del campione di DNA per la farmacogenetica. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Target Disease Exceptions a) Subjects with non-secretory or oligo-secretory or serum free lightchain only myeloma. b) Smoldering MM, defined as asymptomatic MM with absence of lytic bone lesions. c) Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) defined by all of the following: serum M protein < 3 g/dL, absence of lytic bone lesions, anemia, hypercalcemia and renal insufficiency related to monoclonal protein and (if determined) proportion of plasma cells in the bone marrow of 10% or less.d) Diagnosis of Waldenstrom`s disease or other conditions in which IgM M protein is present in the absence of a clonal plasma cell infiltration with lytic bone lesions. e) Plasma cell leukemia. 2) Medical History and Concurrent Diseases a) Known or suspected cardiac amyloidosis; POEMS syndrome (plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes). b) Significant cardiac disease as determined by the investigator including: i) Known or suspected cardiac amyloidosis; ii) Congestive heart failure of Class III or IV of the NYHA classification; iii) Uncontrolled angina, hypertension or arrhythmia; iv) Myocardial infarction in past 6 months; v) Any uncontrolled or severe cardiovascular disease. c) Prior cerebrovascular event with persistent neurologic deficit. d) Known history of, or documented positive hepatitis B or C or HIV infection. e) Any medical conditions that, in the investigator`s opinion, would impose excessive risk to the subject. Examples of such conditions include: i) Any uncontrolled disease, such as pulmonary disease, infection, seizure disorder; ii) Active infection of Hepatitis A or that requires parenteral antiinfective treatment; iii) Any altered mental status or any psychiatric condition that would interfere with the understanding of the informed consent. f) Prior or concurrent malignancy, except for the following: i) Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer; ii) Cervical carcinoma in situ; iii) Adequately treated Stage I or II cancer from which the subject is currently in complete remission; iv) Or any other cancer from which the subject has been disease-free for <or= 3 years. g) Uncontrolled diabetes. h) Unable to tolerate thromboembolic prophylaxis including, aspirin, Coumadin (warfarin) or low-molecular weight heparin as clinically indicated. 3) Physical and Laboratory Test Findings a) Corrected serum calcium >or= 14 mg/dl within 2 weeks of randomization. b) Absolute neutrophil count < 1000 cells/mm3. No growth factors allowed within 1 week of randomization. c) Platelets < 75,000 cell/mm3 (75 x 10E9/L). Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement prior to randomization and must be no more than 14 days prior to randomization. No transfusions are allowed within 72 hours prior to qualifying laboratory value. d) Hemoglobin < 8 g/dL. Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement prior to randomization and must be no more than 14 days prior to randomization. No transfusions are allowed within 72 hours prior to qualifying laboratory value. e) Total bilirubin >or= 2 x ULN, and direct bilirubin >or= 2.0 mg/dL. f) AST or ALT >or= 3 x ULN. g) Creatinine clearance (CrCl) < 30 mL/min measured by 24-hour urine collection or estimated by the Cockcroft and Gault formula. 4) Prior Therapy or Surgery a) Administration of systemic chemotherapy, biological,immunotherapy, clarithromycin or any investigational agent (therapeutic or diagnostic) for multiple myeloma except bisphosphonate therapy. b) Treatment with plasmapheresis within 4 weeks prior to randomization. ...Please refer to Protocol |
1) Eccezioni sulla malattia da trattare a) Soggetti con mieloma esclusivamente non secretorio o oligo-secretorio o a catene leggere libere nel siero. b) MM latente, definito come MM asintomatico con assenza di lesioni osteolitiche. c) Gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS), definita dalla presenza di tutte le seguenti condizioni: proteina M nel siero < 3 g/dL, assenza di lesioni osteolitiche, anemia, ipercalcemia e insufficienza renale correlate alla proteina monoclonale e (se determinata) percentuale delle cellule plasmatiche nel midollo osseo uguale o inferiore al 10%. d) Diagnosi di malattia di Waldenstrom o altri disturbi in cui e' presente la proteina M IgM in assenza di infiltrati plasmacellulari clonali con lesioni osteolitiche. e) Leucemia plasmacellulare (definita come il 20% dei leucociti periferici costituiti da plasmacellule/CD138+ o come conta assoluta di 2 x 109/L). 2) Storia medica e malattie concomitanti a) Amiloidosi cardiaca nota o sospetta; sindrome POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee). b) Cardiopatia significativa determinata dallo sperimentatore, compresi: i) amiloidosi cardiaca nota o sospetta; ii) scompenso cardiaco congestizio di classe III o IV della classificazione NYHA; iii) angina non controllata, ipertensione o aritmia; iv) infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; v) qualsiasi malattia cardiovascolare grave o non controllata. c) Precedente evento cerebrovascolare con deficit neurologico persistente. d) Storia nota o documentata di positivita' a epatite B o C o infezione da HIV. e) Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, comporterebbe un rischio eccessivo per il paziente. Tra gli esempi di condizioni del genere figurano: i) qualsiasi malattia non controllata, come broncopneumopatia, infezione, disturbo convulsivo; ii) infezione attiva di epatite A o tale da richiedere trattamento parenterale antinfettivo; iii) qualsiasi stato mentale alterato o condizione psichiatrica che interferirebbe con la comprensione del consenso informato. f) Neoplasia pregressa o concomitante, a eccezione delle seguenti: i) carcinoma cutaneo basocellulare o squamoso adeguatamente trattato; ii) carcinoma cervicale in situ; iii) cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui attualmente il soggetto e' in remissione completa; iv) o qualsiasi altro cancro da cui il soggetto e' risultato libero da malattia per `¤ 3 anni. g) Diabete non controllato (definito come Hgb A1C `¥ 8,0% e glicemia a digiuno `¥ 160 mg/dL). h) Intolleranza alla profilassi tromboembolica, tra cui aspirina, Coumadin (warfarina) o eparina a basso peso molecolare secondo le indicazioni cliniche. 3) Risultati della visita medica e degli esami di laboratorio a) Calcemia corretta `¥ 14 mg/dL entro 2 settimane dalla randomizzazione (malgrado misure appropriate quali un ciclo breve di steroidi, bifosfonati, idratazione, calcitonina). b) Conta assoluta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm3. Fattori di crescita non consentiti entro 1 settimana dalla randomizzazione. c) Piastrine < 75.000 cellule/mm3 (75 x 109/L). Il valore di laboratorio qualificante deve essere rilevato alla misurazione piu' recente prima della randomizzazione e non deve essere antecedente di oltre 14 giorni rispetto alla randomizzazione. Non sono consentite trasfusioni nelle 72 ore precedenti il valore di laboratorio qualificante. d) Emoglobina < 8 g/dL. Il valore di laboratorio qualificante deve essere rilevato alla misurazione piu' recente prima della randomizzazione e non deve essere antecedente di oltre 14 giorni rispetto alla randomizzazione. Non sono consentite trasfusioni nelle 72 ore precedenti il valore di laboratorio qualificante. e) Bilirubina totale `¥ 2 x ULN e bilirubina diretta `¥ 2,0 mg/dL... Segue nel Protocollo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint in this study is progression-free survival (PFS), which is defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression, as determined by the IRC using EBMT criteria, or to death. Subjects who neither progress nor die will be censored on the date of their last disease assessment, provided death does not occur more than 10 weeks after the last tumor assessment. |
L`endpoint primario di questo studio e' la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla data della prima progressione documentata del tumore, come determinata dall`IRC mediante i criteri EBMT, o al decesso. I soggetti che non presenteranno progressione ne' moriranno saranno censurati alla data dell`ultima valutazione della malattia, purche' il decesso non sopravvenga a piu' di 10 settimane dall`ultima valutazione del tumore. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 4 weeks (-1/+3 days) relative to the first dose of study medication. |
Ogni 4 settimane (-1/-3 giorni) dalla prima dose di farmaco in studio. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective Response Rate - The percentage of patients who have a partial or complete response to study therapy. Overall Survival - The period of time from study entry until the date of death or last known date alive. |
Tasso di risposta obiettiva (ORR) - definito come la percentuale di soggetti randomizzati che presentano risposta parziale o completa. Sopravvivenza generale - periodo di tempo dalla randomizzazione al decesso o all'ultima data in cui il paziente risultava ancora in vita. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All response endpoints assessed every 4 weeks (-1/+3 days). Survival will be assessed every 16 weeks in the Follow Up Phase of the trial. |
Tutti gli endpoint di risposta sono valutati ogni 4 settimane (-1/-3 giorni). La sopravvivenza sara' valutata ogni 16 settimane nella Fase fi Follow Up dello studio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 103 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Israel |
Japan |
Switzerland |
Turkey |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |