| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neurogenic Detrusor Overactivity (NDO). |
| Hioperactividad Neurógena del Detrusor (HND). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder overactivity caused by a neurological condition such as spina bifida, known medically as neurogenic detrusor overactivity. |
| Hiperactividad de la vejiga causada por una condición neurológica como por ejemplo espina bífida, conocida clínicamente como hiperactividad neurógena del detrusor. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029279 |
| E.1.2 | Term | Neurogenic bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety and efficacy of fesoterodine 4 mg and 8 mg following once daily treatment for 12 weeks in pediatric NDO subjects. |
| Determinar la seguridad y la eficacia de fesoterodina 4 y 8 mg tras el tratamiento una vez al día durante 12 semanas en sujetos pediátricos con HND. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to:
? evaluate the safety and efficacy of fesoterodine versus oxybutynin
? evaluate the safety of fesoterodine 4 mg and 8 mg once daily treatment for up to 24 weeks in pediatric neurogenic bladder subjects.
? determine the population pharmacokinetics of 5-HMT following fesoterodine 4 mg and 8 mg once daily treatment for 12 weeks in pediatric NDO subjects. |
Los objetivos secundarios de este estudio son:
? Evaluar la seguridad y la eficacia de fesoterodina en comparación con oxibutinina.
? Evaluar la seguridad del tratamiento con fesoterodina 4 y 8 mg una vez al día durante un máximo de 24 semanas en sujetos pediátricos con HND.
? Determinar la farmacocinética poblacional en estado de equilibrio de 5-HMT tras el tratamiento con fesoterodina 4 y 8 mg una vez al día en sujetos pediátricos con HND. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study:
1. Male or female subjects aged 6 to 16 years 11 months (age at time of first dose); that is subjects who have passed their sixth birthday but not reached their seventeenth birthday.
2. A total body weight >25 kg (55 lbs).
3. Subjects with stable neurological disease and clinically- or urodynamically-demonstrated NDO, confirmed urodynamically at Visit 2, by detrusor overactivity or decreased bladder compliance, with decreased maximum cystometric bladder capacity.
NOTE: Subjects with hypocontractile bladder, detrusor underactivity, or a 'flaccid' bladder should not be included.
4. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject or a legally acceptable representative (or representatives, as per local regulatory and legal requirements) has been informed of all pertinent aspects of the study. In addition, an assent from the subject will be obtained when appropriate, and when the potential subject is capable of providing assent.
5. Female subjects who are of child-bearing potential (defined as ?9 years old or have experienced menarche, whichever is earlier) must not be intending to become pregnant, currently pregnant, or lactating. The following conditions apply:
a. Subjects of childbearing potential must have a confirmed negative pregnancy test prior to randomization.
b. Subjects of child-bearing potential must agree to use effective contraception during the period of the trial and for at least 28 days after completion of treatment. Effective contraception includes abstinence.
c. Sexually active male subjects must agree to use effective contraception during the period of the trial and for at least 28 days after completion of treatment.
6. Subjects must already have the ability to swallow tablets whole, without chewing or crushing. The first dose of medication will be given in clinic under observation, and any subject not able to swallow tablets will be excluded from the study.
7. Subjects, and their legally acceptable representative(s), who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. |
Un miembro debidamente cualificado del equipo del estudio del investigador deberá analizar y documentar la elegibilidad de los sujetos antes de su inclusión en el estudio.
Los sujetos deberán cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para poder participar en el estudio:
1. Sujetos de ambos sexos, de 6 a 16 años y 11 meses (edad en el momento de la primera dosis), es decir, que hayan cumplido 6 años pero no 17.
2. Peso corporal total mayor de 25 kg.
3. Sujetos con una enfermedad neurológica estable e HND clínica o urodinámicamente demostrada, confirmada urodinámicamente en la visita 2 mediante hiperactividad del detrusor o disminución de la distensibilidad vesical, con disminución de la capacidad vesical cistométrica máxima.
NOTA: No podrán participar los sujetos con vejiga hipocontráctil, hipoactividad del detrusor o vejiga ?flácida?.
4. Existencia de un documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, que indique que se ha informado al sujeto (o a su representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio. Además, se obtendrá el asentimiento del sujeto cuando proceda, siempre que el posible participante sea capaz de otorgarlo.
5. Las mujeres que estén en edad fértil (definidas como aquellas con una edad ?9 años o que hayan experimentado la menarquia, lo que ocurra antes) no deben tener intención de quedarse embarazadas, estar embarazadas ni ser lactantes. Se aplicarán las condiciones siguientes:
a. Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo confirmado en una prueba de embarazo efectuada antes de la aleatorización.
b. Las mujeres en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el periodo del ensayo y hasta al menos 28 días después de finalizar el tratamiento. Entre los métodos anticonceptivos eficaces figura la abstinencia.
c. Los varones sexualmente activos deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el periodo del ensayo y hasta al menos 28 días después de finalizar el tratamiento.
En la sección 4.4 se recogen más detalles de la definición de edad fértil y métodos anticonceptivos eficaces.
1. Los sujetos ya deben tener la capacidad de tragar comprimidos enteros, sin masticarlos ni romperlos. La primera dosis de medicación se administrará en el centro bajo observación y se excluirá del estudio a todo sujeto que no sea capaz de tragar comprimidos.
2. Los sujetos y sus cuidadores o padres se muestran dispuestos a cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis clínicos y otros procedimientos del estudio, y son capaces de hacerlo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects presenting with any of the following will not be included in the study:
1. Any condition known to affect drug absorption (eg, gastrectomy).
2. History of surgical procedures that could confound study results or increase the risk to subjects, including but not limited to: sphincterotomy, artificial sphincter, implantable stent, bladder augmentation procedures, urinary diversion procedures. Continent diversion procedures eg, Mitrofanoff are permitted.
3. A history of indwelling urinary catheter within 4 weeks of participation in this study. Intermittent catheterization is permitted.
4. Any comorbid condition that, in the opinion of the investigator, would confound study results or increase the risk to subjects eg, current history of bladder calculus.
5. A history of autonomic dysreflexia eg, increased blood pressure with bladder filling or other stimuli.
6. Subjects with clinically relevant out-of-range values for hematology or serum chemistry as confirmed by blood tests performed at Visit 1, and which require the subject?s exclusion in the opinion of the investigator.
7. A 12-lead ECG at screening with clinically significant abnormality.
8. Unwilling or unable to comply with the Lifestyle guidelines described in this protocol.
9. Subjects required to take or expected to initiate concomitant medications that can interact with the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of fesoterodine or oxybutynin, such as:
? Potent CYP3A4 inhibitors within 3 weeks prior to Visit 2 (baseline), or the expectation to start such a treatment during the trial. ? Medications capable of inducing CYP3A4 enzyme metabolism. ? Drugs for the treatment of overactive bladder (eg, darifenacin, oxybutynin (including intravesical), propiverine, tolterodine, fesoterodine, solifenacin and trospium). ? Treatment with botulinum toxin A within 9 months prior to Visit 2 (baseline). ? Drugs with antispasmodic, parasympathetic, or cholinergic effects. Stable use of desmopressin for enuresis is allowed if established for at least 3 months.
Previous treatment with these medications does not exclude subjects. However, prohibited concomitant medications must have a minimum washout appropriate to the drug so any clinical effect is at a minimum prior to beginning the bladder diary, and baseline urodynamic evaluations.
10. Intermittent or unstable use of diuretics or alpha blockers, tricyclic antidepressants or any other treatment that may confound the results of the study, within 2 weeks or an appropriate washout period (whichever is longer) prior to starting the bladder diary or during the course of the study. Stable usage/dosage is allowed if established for at least 3 months.
11. Electrostimulation therapy or bladder retraining if started within 30 days of Visit 1 or are expected to start such therapy during the study period. Subjects who are on an established regimen may remain on this for the duration of the study.
12. Subjects with a clinically significant urinary tract infection (UTI) at screening.
Urine microscopy, culture and sensitivity testing will be performed in the event of:
? presence of symptoms (eg, fever, flank pain), or ? positive leucocytes and/or nitrites on urinalysis, or ? if subject has a documented history of vesicoureteral reflux (VUR).
A clinically significant UTI is defined as:
? positive urine culture with a uropathogen and the presence of symptoms, or ? pyuria and the presence of symptoms, or ? positive urine culture with a uropathogen with or without symptoms in a subject with a documented history of VUR.
Subjects who are found to have an active UTI during screening may continue screening activities on resolution of symptoms or treatment of the UTI to the satisfaction of the treating physician.
13. Subjects not requiring intermittent catheterization who have a post-void residual volume greater than 20 ml as determined by transabdominal ultrasound (eg, bladder scan) immediately after urination. If at screening, the PVR is found to be greater than 20 ml the subject will be asked to void again. Repeat PVR assessment should be made as soon as possible, and no more than 5 minutes, after the second void. Subjects found to have a persistently elevated PVR >20 ml at this visit will be excluded from the study.
14. Subjects with any history of malignancy.
For the remaining exclusion criteria please refer to the Protocol. |
1. Cualquier trastorno que afecte a la absorción de los fármacos.
2. Antecedentes de intervenciones quirúrgicas que puedan confundir los resultados del estudio o aumentar el riesgo para los sujetos. Se permiten los procedimientos de derivación continente, por ejemplo, el de Mitrofanoff.
3. Antecedentes de sondaje urinario permanente en las 4 semanas anteriores a la participación en este estudio. Se permite el sondaje intermitente.
4. Cualquier enfermedad concomitante que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del estudio o aumentar el riesgo para los sujetos.
5. Antecedentes de disreflexia autónoma.
6. Sujetos con valores de hematología o bioquímica sérica situados fuera del intervalo de referencia y clínicamente relevantes, confirmados mediante análisis de sangre realizados en la visita 1, y que, en opinión del investigador, requieran la exclusión del sujeto.
7. ECG de 12 derivaciones en la visita de selección que muestre anomalías de importancia clínica.
9. Sujetos que precisen tomar o prevean empezar a recibir medicamentos concomitantes que puedan interaccionar con la farmacocinética o farmacodinamia de fesoterodina u oxibutinina.
10. Uso intermitente o inestable de diuréticos o alfabloqueantes, antidepresivos tricíclicos o cualquier otro tratamiento que pueda confundir los resultados del estudio, en las 2 semanas o un periodo de lavado apropiado (lo que suponga más tiempo) antes del inicio del diario miccional o durante el estudio. Se permite el uso o una posología estable si se mantiene desde 3 meses antes, como mínimo.
11. Electroestimulación o reeducación vesical si se inicia en los 30 días previos a la visita 1 o se prevé empezar dicho tratamiento durante el periodo del estudio. Los sujetos que estén recibiendo una pauta establecida podrán seguir con ella durante el estudio.
12. Sujetos con una infección urinaria (IU) de importancia clínica en la selección.
13. Sujetos que no precisen sondaje intermitente y que presenten un volumen de orina residual posmiccional superior a 20 ml, determinado mediante ecografía transabdominal (por ejemplo, ecografía de la vejiga) inmediatamente después de la micción. Si, en la selección, el VORP es superior a 20 ml, se pedirá al sujeto que vuelva a orinar.
14. Sujetos con antecedentes de neoplasias malignas.
15. Sujetos con cualquier trastorno o riesgo de cualquier trastorno que contraindique el uso de fesoterodina u oxibutinina o que justifique la adopción de precauciones relativas a su uso, como:
? Hipersensibilidad a fesoterodina, tolterodina u oxibutinina.
? Antecedentes conocidos de hipersensibilidad al cacahuete o a la soja o a cualquiera de los excipientes de la formulación de fesoterodina o de oxibutinina.
? Retención gástrica.
? Reducción importante de la motilidad gastrointestinal (sin tratamiento activo).
? Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.
? Trastornos obstructivos del aparato digestivo.
? Miastenia grave.
? Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).
? Colitis ulcerosa grave.
? Megacolon tóxico.
16. Sujetos que han recibido cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas, o el equivalente a 5 semividas (lo que suponga más tiempo), anteriores a la visita 1. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Maximum cystometric bladder capacity defined as maximal tolerable cystometric capacity or until voiding/leaking begins or at 40 cm H2O. |
| Capacidad vesical cistométrica máxima, definida como la capacidad cistométrica máxima tolerable o hasta que empiece la micción/fuga o se alcancen 40 cm H2O. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Maximum cystometric bladder capacity (urodynamics) - Visits 2 & 5 |
| Capacidad vesical cistométrica maxima - visitas 2 y 5 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Endpoints
? Detrusor pressure at maximum bladder capacity.
? Presence of involuntary detrusor contractions (IDC).
? Bladder volume at first IDC.
? Bladder compliance.
? Mean number of micturitions and/or catheterizations/24 hrs.
? Mean number of incontinence episodes/24 hrs.
? Mean urgency episodes/24 hrs if applicable (only for sensate subjects).
? Mean volume voided per micturition or mean volume per catheterization.
Safety Endpoints
? Adverse events, including monitoring of targeted events including, but not limited to:
? Anticholinergic effects such as dry mouth, dry eyes and constipation.
? CNS effects such as behavioral changes (eg, aggression), decreased cognitive function, headache, seizures, somnolence.
? Visual effects such as accommodation disorder, blurred vision, and amblyopia.
? Visual acuity and accommodation tests.
? Cognitive function by the Child Behavior CheckList and Grooved Pegboard Test.
? Vital Signs, including heart rate in the context of age-appropriate norms.
? Urinary Tract Infection, as evidenced by urinalysis, urine microscopy, culture and sensitivity.
? Clinical Laboratory Evaluations in the context of age-appropriate norms, with particular reference to liver function tests and renal chemistry.
? Post-void residual volume (PVR) in subjects not performing CIC, or with >1 urinary tract infection (UTI) during the study.
Pharmacokinetic Endpoints
? Model-based pharmacokinetic parameter estimates for absorption rate constant (Ka), apparent oral clearance (CL/F) and volumes of distribution (Vd) to predict the area under the curve (AUC), maximum concentration (Cmax), time to reach Cmax (Tmax) and half-life of 5-HMT. |
Criterios de valoración de la eficacia:
? Presión del detrusor en el momento de capacidad vesical máxima.
? Presencia de contracciones involuntarias del detrusor (CID).
? Volumen vesical con la primera CID.
? Distensibilidad vesical.
? Número medio de micciones o sondajes/24 h.
? Número medio de episodios de incontinencia/24 h.
? Número medio de episodios de urgencia/24 h, si procede (solo en los sujetos sensibles).
? Volumen medio expulsado por micción o volumen medio por sondaje.
Criterios de valoración de la seguridad:
? Acontecimientos adversos, incluida la vigilancia de acontecimientos de interés, entre otros:
? Efectos anticolinérgicos, como sequedad de boca, sequedad ocular y estreñimiento.
? Efectos sobre el SNC, como alteraciones del comportamiento (por ejemplo, agresividad), reducción de la función cognitiva, cefalea, crisis epilépticas y somnolencia.
? Efectos visuales, como trastornos de la acomodación, visión borrosa y ambliopía.
? Pruebas de agudeza y acomodación visual.
? Función cognitiva según el inventario del comportamiento de niños (CBCL) y la prueba del tablero de clavijas con ranuras.
? Constantes vitales, entre ellas, frecuencia cardiaca en el contexto de normas apropiadas para la edad.
? Infección urinaria, según lo evidenciado por el análisis de orina, examen microscópico de orina, cultivo y antibiograma.
? Evaluaciones analíticas en el contexto de normas apropiadas para la edad, con referencia especial a las pruebas de función hepática y la bioquímica renal.
? Volumen de orina residual posmiccional (VORP) en sujetos que no practiquen SIL o que presenten más de una infección urinaria (IU) durante el estudio.
Criterios de valoración farmacocinéticos:
? Estimaciones de parámetros farmacocinéticos basadas en modelos para la constante de la velocidad de absorción (Ka), el aclaramiento oral aparente (CL/F) y los volúmenes de distribución (Vd) a fin de predecir el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima (Cmáx), el tiempo hasta alcanzar la Cmáx (Tmáx) y la semivida de 5-HMT. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Urodynamic endpoints at Visits 2 & 5
ediary endpoints = Visits 2 & 5
Vital Signs, including heart rate.= Visits 1, 2, 3, 5 & 7
Adverse events = Visits 2, 3 , 4, 5, 6, 7 & 8 (Also, weeks 1, 2 & 3 for oxybutynin subjects)
Clinical Laboratory Evaluations =Visits 1, 2, 3, 5, & 7
Post-void residual volume (PVR) in subjects not performing CIC, or with >1 urinary tract
infection (UTI) during the study= Visits 1, 2 ,3, 5 & 7
Pharmacokinetic Endpoints = Visit 5 ( 3 samples) |
Criterios de valoración urodinámicos en Visitas 2 y 5
Criterios de valoración del diario electrónico en Visitas 2 y 5
Constantes vitales, entre ellas, frecuencia cardiaca en Visitas 1, 2, 3, 5 y 7
Acontecimientos adversos en Visitas 2, 3 , 4, 5, 6, 7 y 8 (también, semanas 1, 2 y 3 para sujetos con oxibutinina)
Evaluaciones analíticas en Visits 1, 2, 3, 5, y 7
Volumen de orina residual posmiccional (PORP) en sujetos que no practiquen SIL , o que presenten más de una infección urinaria (IU) durante el estudio en Visitas 1, 2 ,3, 5 y 7
Criterios de valoración farmaconinéticos en Visita 5 ( 3 extracciones) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Brazil |
| Chile |
| Czech Republic |
| Estonia |
| Finland |
| France |
| Greece |
| India |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV or the date upon which Pfizer receives notification by the External Data Monitoring Committee to terminate the study - as per protocol |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
Print
