| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatocellular carcinoma |
| Carcinoma Hepatocelular |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hepatic cancer |
| Cáncer de Hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019829 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019830 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Overall Survival (OS) |
| Supervivencia global |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Survival rate at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after.
? Overall Progression Free Survival (PFS) according to RECIST version 1.1 and according to Modified RECIST assessment for hepatocellular carcinoma
? PFS rate at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after, according to RECIST version 1.1. and to mRECIST assessment for hepatocellular carcinoma
? Tumour assessment, first according to RECIST version 1.1. and secondly according to mRECIST assessment for hepatocellular carcinoma:
o Overal Time to progression (TTP)
o TTP rate at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after
o Objective response rate (CR + PR) at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after.
o Control disease rate (CR + PR + SD) at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after.
o Best response during study treatment
o Alpha fetoprotein dosage at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after.
? Safety profile using the NCI CTC v4.02 classification
? Pharmacokinetics
? Phenotypic Analysis of selected genes |
?Índice de supervivencia en las semanas 6, 12, 18, 24, y luego cada 12 semanas.
?Supervivencia global libre de progresión (SLP) según RECIST versión 1.1 y la evaluación RECIST (mRECIST) modificada del carcinoma hepatocelular.
?Índice de SLP en las semanas 6, 12, 18, 24 y cada 12 semanas después, de acuerdo con RECIST versión 1.1.y la evaluación mRECIST del carcinoma hepatocelular
?Evaluación del tumor, primero según RECIST versión 1.1. y posteriormente según la evaluación mRECIST del carcinoma hepatocelular:
oTiempo hasta la progresión (TP) global
oÍndice de TP en las semanas 6, 12, 18, 24, y luego cada 12 semanas
oÍndice de respuesta objetiva (RC + RP) en las semanas 6, 12, 18, 24, y luego cada 12 semanas.
oÍndice de control de la enfermedad (RC + RP + EE) en las semanas 6, 12, 18, 24, y luego cada 12 semanas
oMejor respuesta durante el tratamiento
... |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with histologically or cytologically confirmed advanced-stage hepatocellular carcinoma (unresectable, and/or metastatic) or responding to the Barcelona diagnostic criteria
2. Patient who has received sorafenib single agent as first line treatment and had discontinued from this treatment for any reason (ie, tumor disease progression, intolerance) at least 14 days prior to baseline (A line of treatment is defined as at least one prior therapeutic regimen consisting of chemotherapy or biologic agent). Requirement for sorafenib treatment is not applicable to patients who have not been previously treated with sorafenib for any reason (e.g., contra-indication to sorafenib, patient refusal to sorafenib treatment due to expected toxicity, etc.)
3. Patient who has recovered from any significant sorafenib-related treatment toxicities prior to baseline (?Grade 2)
4. Patient with at least one untreated target lesion that could be measured in one dimension:
? according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1)
? and according to Modified RECIST assessment for hepatocellular carcinoma
5. Patient who has received local therapy prior to sorafenib administration (surgery, hepatic arterial embolization, chemoembolization, radioembolisation, radiofrequency ablation, percutaneous ethanol injection [PEI] or cryoablation) are eligible. Local therapy must be completed at least 4 weeks prior to the baseline scan
6. Adequate antiviral systemic therapy in symptomatic and asymptomatic HBV Ag carriers
7. Patient eligible for receiving etoposide and irinotecan (either as a second line treatment after sorafenib or first line for patient not previously treated with sorafenib)
8. Child-Pugh liver function class A (see following page)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ? 2
10. Patient with adequate organ function:
? Absolute Neutrophils Count (ANC) ? 1.5 x 109/L
? Haemoglobin ? 10 g/dL
? Platelets (PTL) ? 75 x 109/L
? AST/ALT ? 5 x ULN
? Gamma-GT ? 5 x ULN
? Total bilirubin ? 3x ULN
? Normal Creatinine or if abnormal creatinine, creatinine clearance ? 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
? Albumin ? 0.75 LLN
? Proteinuria < 30 mg/mL (1+) on the dipstick. If proteinuria is ? 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hour
11. life expectancy > 3 months
12. patient ? 18 years
13. Patient weight > 40 kg and BMI > 18 kg/m²
14. Female patient of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who have a negative pregnancy test), who agrees to use two highly effective methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake.
Male patients must use medically acceptable methods of contraception if your female partner is pregnant, from the time of the first administration of the study drug until three months following administration of the last dose of study drug.
Male patients must use two highly effective methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake.
15. Patient able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol
16. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures are performed. If the patient is deemed by the treating physician to be cognitively impaired or questionably impaired in such a way that the ability of the patient to give informed consent is questionable, the designated legal guardian must sign the informed consent
17. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity druing the first 2 months of treatment.
18. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity druing the first 2 months of treatment. |
1. Pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) histológica o citológicamente confirmado en estadío avanzado (no extirpable, y/o metastásico) o que responde a los criterios de diagnóstico de Barcelona
2. Pacientes que han recibido sorafenib en monoterapia como primera línea de tratamiento y que habían interrumpido este tratamiento por cualquier motivo (es decir, progresión de la enfermedad tumoral, intolerancia) al menos 14 días antes de la visita basal (una línea de tratamiento se define como al menos un régimen terapéutico previo que consiste en quimioterapia o un agente biológico). Los requisitos para el tratamiento con sorafenib no se aplican a los pacientes que no se han tratado previamente con sorafenib por cualquier motivo (por ejemplo, contraindicación a sorafenib, negativa del paciente al tratamiento con sorafenib debido a la toxicidad prevista, etc.)
3. Pacientes que se han recuperado de cualquier toxicidad importante relacionada con el tratamiento con sorafenib antes del inicio del estudio (? grado 2)
4. Pacientes con al menos una lesión diana sin tratar que puede medirse en una dimensión:
según los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1)
y según la evaluación RECIST (mRECIST) modificada del carcinoma hepatocelular
5. Pueden participar los pacientes que han recibido terapia local antes de la administración de sorafenib (cirugía, embolización arterial hepática, quimioembolización, radioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol [IPE] o crioablación). La terapia local debe completarse al menos 4 semanas antes del TAC basal.
6. Terapia sistémica antiviral adecuada en los portadores del VHB Ag sintomáticos y asintomáticos
7. Pacientes que reúnen los requisitos para recibir etopósido e irinotecán (como tratamiento secundario después de sorafenib o tratamiento primario en los pacientes no tratados previamente con sorafenib)
8. Función hepática de claseA de Child-Pugh (ver página siguiente)
9. Clasificación de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC): clase C
10. Estadío funcional ? 2 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, por sus siglas en inglés)
11. Pacientes con funciones orgánicas adecuadas:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.5 x 109/l
? Hemoglobina ? 10 g/dl
? Plaquetas (PTL) ? 75 x 109/l
? AST/ALT ? 5 x LSN
? Gamma-GT ? 5 x LSN
? Bilirrubina total ? 3 x LSN
? Nivel de creatinina normal o, en caso de nivel de creatinina anormal, con aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min (ecuación de Cockroft y Gault)
? Albúmina ? 0,75 LIN
? Proteinuria < 30 mg/ml (1+) en la tira reactiva. Si la proteinuria es ? 1+ en la tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser < 1,5 g/24 horas
12. Pacientes con esperanza de vida > 3 meses
13. Pacientes hombre o mujer, edad ? 18 años
14. Peso del paciente > 40 kg e IMC > 18 kg/m²
15. Pacientes mujeres en edad fértil (incluidas en el estudio después de un periodo menstrual y que tienen una prueba de embarazo negativa) que se comprometan a usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (uno para la paciente y otro para su pareja) aceptables desde el punto de vista médico durante el estudio y durante 3 meses después de la última toma de tratamiento.
16. Pacientes capaces y dispuestos a cumplir con las visitas del estudio según el protocolo
17. Pacientes capaces de entender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito en la visita de selección antes de llevar a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo. Si el médico tratante considera que el paciente padece deterioro cognitivo o un deterioro cuestionable, de forma que se cuestione la capacidad del paciente para dar el consentimiento informado, el tutor legal designado deberá firmar el consentimiento informado
18. Pacientes capaces de comprender la tarjeta del paciente y seguir los procedimientos de la tarjeta del paciente, en caso de signos o síntomas de neutropenia severa o toxicidad cutánea severa, durante los 2 primeros meses de tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient must not be enrolled if he (she) fulfills one of the following exclusion criteria:
1. Patient intolerant to etoposide or irinotecan
2. Patient who has received a liver transplant
3. Patient with clinically significant symptoms of hepatic encephalopathy
4. Patient who has previously received more than two line of systemic therapy. One previous therapy must at least be with sorafenib monotherapy unless the patient has not been treated with sorafenib for any reason (e.g. contra-indication to sorafenib, patient refusal to sorafenib due to expected toxicity, etc.) (See Inclusion Criterion 2). Patients participating in surveys or observational studies are eligible to participate in this study.
5. Patient with previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from HCC, EXCEPT cervical carcinoma in situ, treated basal cell carcinoma, superficial bladder tumors (Ta, Tis & T1). Any cancer curatively treated > 5 years prior to entry is permitted
6. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
? Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
? Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
? Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
? Syncope without known aetiology within 3 months
? Uncontrolled severe hypertension, according to the judgement of the investigator, or symptomatic hypertension
7. Pregnant or nursing female patient
8. Patient with active central nervous system (CNS) metastasis or with history of CNS metastasis
9. Patient with history of poor compliance, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent.
WASH OUT
10. Patient treated with any investigational agent within 4 weeks prior baseline
11. Patient who has had treatment with any of the following within the specified timeframe prior to baseline:
? Any sorafenib within the 14 days prior to baseline
? Major surgery within the 4 weeks prior to baseline
? Any transfusion, treatment with blood component preparation, received erythropoietin, albumin preparation, and granulocyte colony-stimulating factor (G CSF) within the 2 weeks prior to baseline |
1. Pacientes con intolerancia a etopósido o irinotecán
2. Pacientes que hayan recibido un trasplante de hígado
3. Pacientes con síntomas clínicamente importantes de encefalopatía hepática
4. Pacientes que han recibido previamente más de dos líneas de terapia sistémica. Debe haber como mínimo una terapia previa con la monoterapia sorafenib, a menos que no se haya tratado previamente al paciente con sorafenib por cualquier motivo (por ejemplo, contraindicación a sorafenib, negativa del paciente al tratamiento con sorafenib debido a la toxicidad esperada, etc.) (ver criterio de inclusión 2). Los pacientes que participan en encuestas o estudios observacionales pueden participar en este estudio.
5. Pacientes con cáncer previo o simultáneo distinto en el sitio primario o el análisis histológico del CHC, EXCEPTO carcinoma cervical in situ, carcinoma de células basales tratado y tumores vesicales superficiales (Ta, Tis y T1). Se admite cualquier tipo de cáncer tratado curativamente > 5 años antes del ingreso
6. Pacientes con trastornos cardíacos definidos por al menos una de las siguientes condiciones:
? Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (menos de 6 meses) de:
? Síndrome coronario agudo
? Insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV de la clasificación de la NYHA)
? Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular continua, fibrilación ventricular, muerte
súbita reanimada)
? Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la clasificación de la NYHA
? Pacientes con trastornos severos de la conducción que no se corrijan mediante estimulación continua (bloqueo aurículoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular)
? Síncope sin etiología conocida en los últimos 3 meses
? Hipertensión grave no controlada, según el criterio del investigador, o hipertensión sintomática
7. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes
8. Pacientes con metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC) o con antecedentes de metástasis en el SNC
9. Pacientes con antecedentes de falta de cumplimiento o enfermedad psiquiátrica previa que pudiera interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio o de dar su consentimiento informado.
LAVADO
10. Pacientes tratados con cualquier agente de investigación en las 4 semanas previas a la visita inicial
11. Pacientes que recibieron cualquiera de estos tratamientos dentro del plazo establecido previo a la visita inicial:
? Sorafenib en los 14 días previos a la visita inicial
? Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la visita inicial
? Cualquier transfusión, tratamiento con preparación de componente sanguíneo, tratamiento con eritropoyetina, preparación de albúmina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en las 2 semanas antes de la visita inicial |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival (OS) defined as the time from randomisation to the date of death from any cause |
| La supervivencia global (SG) se define como el periodo desde la fecha de la randomización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks |
| Semana 6, 12, 18, 24 y cada 12 semanas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Survival rate at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after.
? Overall Progression Free Survival (PFS) according to RECIST version 1.1 and according to Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma
? PFS rate at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after, according to RECIST version 1.1. and to mRECIST assessment for hepatocellular carcinoma
? Tumour assessment, first according to RECIST version 1.1. and secondly according to mRECIST assessment for hepatocellular carcinoma:
o Overal Time to progression (TTP)
o TTP rate at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after
o Objective response rate (CR + PR) at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after.
o Control disease rate (CR + PR + SD) at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after.
o Best response during study treatment
o Alpha fetoprotein dosage at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks after.
? Safety profile using the NCI CTC v4.02 classification
? Pharmacokinetics
? Phenotypic Analysis of selected genes |
? Índice de supervivencia en las semanas 6, 12, 18, 24, y luego cada 12 semanas.
? Supervivencia global libre de progresión (SLP) según RECIST versión 1.1 y la evaluación RECIST (mRECIST) modificada del carcinoma hepatocelular.
? Índice de SLP en las semanas 6, 12, 18, 24 y cada 12 semanas después, de acuerdo con RECIST versión 1.1.y la evaluación mRECIST del carcinoma hepatocelular
? Evaluación del tumor, primero según RECIST versión 1.1. y posteriormente según la evaluación mRECIST del carcinoma hepatocelular:
o Tiempo hasta la progresión (TP) global
o Índice de TP en las semanas 6, 12, 18, 24, y luego cada 12 semanas
o Índice de respuesta objetiva (RC + RP) en las semanas 6, 12, 18, 24, y luego cada 12 semanas.
o Índice de control de la enfermedad (RC + RP + EE) en las semanas 6, 12, 18, 24, y luego cada 12 semanas
o Mejor respuesta durante el tratamiento
o Dosificación de alfafetoproteína en las semanas 6, 12, 18, 24, y luego cada 12 semanas.
? Perfil de seguridad mediante la clasificación NCI CTC v4.02
? Farmacocinética
? Análisis fenotípico de genes seleccionados |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| W6, W12, W18, W24 and every 12 weeks |
| Semana 6, 12, 18, 24 y cada 12 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| safety and pharmacokinetics |
| seguridad y farmacocinética |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| masitinib en combinación con otro medicamento en cada grupo |
| masitinib in combination with other medicinal product in each group |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patient could be treated until disease progression without clinical benefit confirmed on CT scan by RECIST version 1.1 and Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma, limiting toxicity, or consent withdrawal |
| Duración del tratamiento: hasta progresión de enfermedad sin beneficio clínico confirmada por TAC por RECIST versión 1.1 y la evaluación RECIST (mRECIST) modificada del carcinoma hepatocelular, toxicidad limitante o revocación del consentimiento por parte del paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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