Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2010-022645-14
Sponsor's Protocol Code Number:	MO22097
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2011-01-19
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

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A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2010-022645-14

A.3

Full title of the trial

An open-label, randomized, Phase IIIb trial evaluating the efficacy and safety of standard of care +/- continuous bevacizumab treatment beyond progression of disease (PD) in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after first (1st)-line treatment with bevacizumab plus a platinum doublet-containing chemotherapy. Ensayo clínico de fase IIIb abierto, randomizado, para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento estándar +/- tratamiento de mantenimiento con bevacizumab en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (NSCLC) avanzado que han experimentado progresión de la enfermedad (PE) tras tratamiento de primera (1ª) línea con bevacizumab en combinación con un régimen de quimioterapia que contenía un doble compuesto de platino.

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

TML Pulmón

A.4.1

Sponsor's protocol code number

MO22097

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

Information not present in EudraCT

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	F. Hoffmann-La Roche Ltd
B.1.3.4	Country	Switzerland
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support
B.4.2	Country
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation
B.5.2	Functional name of contact point

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	AVASTIN 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	ROCHE REGISTRATION LIMITED
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Spain
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Concentrate for solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Information not present in EudraCT
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	BEVACIZUMAB
D.3.9.2	Current sponsor code	RO4876646
D.3.9.3	Other descriptive name	BEVACIZUMAB
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg/ml milligram(s)/millilitre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	25
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	Information not present in EudraCT
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	Information not present in EudraCT
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	Information not present in EudraCT
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	Yes
D.3.11.13.1	Other medicinal product type	Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

ADVANCED NON-SQUAMOUS NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)
Tratamiento de pacientes con NSCLC no escamoso, localmente recurrente o metastásico, que han experimentado progresión de la enfermedad tras recibir tratamiento de 1ª línea con bevacizumab más un régimen de quimioterapia que contenía un doble compuesto de platino y tratamiento de mantenimiento con bevacizumab (en monoterapia)

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	12.1
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10066490
E.1.2	Term	Progression of non-small cell lung cancer

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Evaluar la eficacia del tratamiento de mantenimiento con bevacizumab tras PE1, que se determinará basándose en la supervivencia global (SG).

E.2.2

Secondary objectives of the trial

Evaluar la eficacia basándose en el índice de SG a 6, 12 y 18 meses, que determinará desde la randomización tras la 1ª progresión de la enfermedad (PE1).
Evaluar la eficacia basándose en la supervivencia libre de progresión (SLP) y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TPE) desde la randomización tras la PE1 hasta la segunda (2ª) PE (PE2) (SLP2, TPE2) y la tercera (3ª) PE (PE3)
Evaluar la eficacia basándose en los índices de respuesta (IR), los índices de control de la enfermedad y la duración de la respuesta tras PE2 y PE3.
Evaluar la eficacia en el subgrupo de pacientes con adenocarcinoma.
Evaluar la seguridad de bevacizumab en múltiples líneas de tratamiento.

E.2.3

Trial contains a sub-study

Yes

E.2.3.1

Full title, date and version of each sub-study and their related objectives

PROYECTO DE INVESTIGACIÓN PARA EL BANCO DE MUESTRAS CLÍNICAS DE ROCHE, 19-Nov-2010, Las muestras obtenidas para la investigación de biomarcadores se utilizarán para:
o investigar la correlación de los biomarcadores con el índice de respuesta, la SLP y la SG.
o investigar los mecanismos de resistencia precoz, intermedia y tardía relacionados con bevacizumab en combinación con un régimen de tratamiento estándar (TE)
o investigar la asociación entre los biomarcadores y la respuesta de la enfer

E.3

Principal inclusion criteria

-1. Obtención del consentimiento informado firmado antes de iniciar cualquiera de los procedimientos o el tratamiento específico del estudio.
2. Edad 18 años.
3. Capacidad para cumplir los requisitos del protocolo.
4. NSCLC no escamoso confirmado histológica o citológicamente (la muestra se debe haber obtenido mediante biopsia o broncoscopia), con PE documentada (localmente recurrente o metastásica) de acuerdo con la evaluación del investigador tras tratamiento de 1ª línea con 4-6 ciclos de bevacizumab más un régimen de quimioterapia que contenía un doble compuesto de platino y un mínimo de 2 ciclos de tratamiento de mantenimiento con bevacizumab (en monoterapia) antes de PE1.
5. El tratamiento con bevacizumab no se debe haber interrumpido más de 2 ciclos consecutivos (42 días) entre el inicio del tratamiento de 1ª línea y el inicio del ciclo 1 del tratamiento de 2ª línea.
6. La randomización debe tener lugar en las 4 semanas siguientes a la PE1.
7. Los pacientes deben presentar, como mínimo, una lesión medible en una dimensión que cumpla los criterios RECIST (v.1.1).
8. Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
9. Esperanza de vida 16 semanas, de acuerdo con la evaluación del investigador.
10. Función hematológica adecuada:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x 109/l Y
Recuento de plaquetas 100 x 109/l Y
Hemoglobina 9 g/dl (se pueden haber administrado transfusiones para mantener o superar este nivel).
11. Función hepática adecuada:
Bilirrubina total < 1,5 x límite superior de normalidad (LSN) Y
Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x LSN en pacientes sin metástasis hepáticas u óseas; < 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas u óseas.
12. Función renal adecuada:
Creatinina sérica 1,25 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado 50 ml/min
Proteinuria < 2+ en el análisis de orina con tira reactiva. Si se detecta proteinuria 2+ en el análisis de orina con tira reactiva de la evaluación basal, se realizará un análisis de orina en muestras recogidas durante 24 horas y el resultado debe mostrar una concentración de proteínas < 1 g en 24 horas.
13. Índice internacional de normalización (INR) 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (TPPa) 1,5 x LSN en los 7 días previos a la randomización, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento profiláctico con anticoagulantes.
14. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas tratadas podrán participar en el estudio. Los pacientes deben haber completado el tratamiento para las metástasis cerebrales (radioterapia con o sin cirugía o radiocirugía esterotáctica), incluyendo esteroides, como mínimo, 28 días antes de la randomización. Está permitido el tratamiento con anticonvulsivantes en el momento de la randomización (es decir, 28 días) siempre que la dosis del agente anticonvulsivante se haya mantenido estable.
15. Las pacientes no deben estar embarazadas ni en período de lactancia. Las mujeres potencialmente fértiles (que se definen como aquellas que han tenido la última menstruación hace >2 años o están esterilizadas quirúrgicamente) deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (los métodos anticonceptivos permitidos, es decir, aquellos que tienen una tasa de fallos de menos del 1% al año, son los implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivo intrauterino [DIU; sólo hormonal], abstinencia sexual o vasectomía, en el caso de su pareja) durante el estudio y, como mínimo, hasta 6 meses después de administrar la última dosis del fármaco o los fármacos del estudio. Las pacientes que conserven el útero intacto (a menos que sean amenorreicas desde hace 24 meses) deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero que se realizará en los 7 días previos a la randomización en el estudio.
16. Los pacientes varones que sean fértiles deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (los métodos anticonceptivos permitidos, es decir, aquellos que tienen una tasa de fallos de menos del 1% al año, incluyen el uso de implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivo intrauterino [DIU; sólo hormonal] por parte de la pareja femenina del paciente, abstinencia sexual o vasectomía previa) durante el estudio y, como mínimo, hasta 6 meses después de administrar la última dosis del fármaco o los fármacos del estudio.

E.4

Principal exclusion criteria

1. Tumores mixtos, no microcíticos y microcíticos, o carcinomas adenoescamosos mixtos con componente escamoso predominante.
2. Enfermedad positiva para la mutación EGFR, de acuerdo con el análisis realizado en el laboratorio local. El análisis de EGFR no es obligatorio. En los centros en los que este análisis no se realice de forma rutinaria, se permitirá participar en el estudio a los pacientes cuyo estado de la mutación EGFR sea desconocido.
3. Antecedentes de hemoptisis de grado 2 (que se define como la presencia de al menos 2,5 ml de sangre de color rojo brillante en el esputo) en los 3 meses previos a la randomización.
4. Cirugía (incluyendo biopsia abierta) o traumatismos significativos en los 28 días previos a la randomización o necesidad previsible de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
5. Cirugía menor, incluyendo inserción de un catéter permanente, en las 24 horas previas a la administración de la primera infusión de bevacizumab.
6. Evidencia de tumor que invade o rodea un vaso sanguíneo importante (p. ej. arteria pulmonar o vena cava superior), en la evaluación radiológica.
7. Administración de radioterapia en cualquier área y por cualquier motivo en los 28 días previos a la randomización. Está permitida la administración de radioterapia en lesiones óseas, con intención paliativa, en los 14 días previos a la randomización.
8. Uso actual o reciente (en los 10 días previos a la administración de la primera dosis de bevacizumab) de aspirina (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día), o de dosis completas (es decir, terapéuticas) de anticoagulantes o agentes trombolíticos por vía oral o parenteral, con fines terapéuticos. Está permitido el uso profiláctico de anticoagulantes.
9. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía con riesgo de hemorragia.
10. Hemorragia gastrointestinal activa
11. Hipertensión controlada inadecuadamente (presión arterial sistólica > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg) en los 28 días previos a la randomización o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa) (p. ej. accidente cerebrovascular [ACV] o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la randomización, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva [ICC] de clase II de la New York Heart Association [NYHA] o arritmias cardíacas graves), que no esté controlada con medicación o pueda interferir en la administración del tratamiento del estudio.
13. Heridas no cicatrizadas, úlcera péptica activa o fracturas óseas no tratadas.
14. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la randomización.
15. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación en los 28 días previos a la randomización. Los pacientes que se encuentren en la fase de seguimiento de ensayos clínicos de tratamiento de 1ª línea y que cumplan todos los criterios de selección, podrán ser incluidos en este estudio si el protocolo de 1ª línea permite el tratamiento basado con bevacizumab en la fase de seguimiento.
16. Hipersensibilidad confirmada a bevacizumab o a cualquiera de sus excipientes o a cualquiera de los agentes del tratamiento estándar que está previsto administrar en el estudio.
17. Neoplasias malignas distintas de NSCLC en los 5 años previos a la randomización, a excepción de carcinoma in situ de cervix, cáncer de piel basocelular o escamocelular tratados adecuadamente, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y carcinoma ductal in situ (CDIS) tratado quirúrgicamente con intención curativa.
18. Evidencia de cualquier otra enfermedad, trastorno neurológico o metabólico, hallazgo de la exploración física o de laboratorio que proporcione indicios razonables para sospechar la presencia de una enfermedad o trastorno para los que está contraindicado el uso de un fármaco en investigación o cualquiera de los agentes del TE administrados en este estudio, o que implique para el paciente un riesgo más alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Supervivencia Global

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

Yes

E.6.11

Pharmacogenomic

Yes

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

Yes

E.6.13.1

Other scope of the trial description

Calidad de vida

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

Information not present in EudraCT

E.7.1.2

Bioequivalence study

Information not present in EudraCT

E.7.1.3

Other

Information not present in EudraCT

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

Yes

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

Yes

E.8.2.3.1

Comparator description

Bevacizumab+SOC vs. SOC

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

Yes

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

Information not present in EudraCT

E.8.6.3

If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

El estudio terminará cuando se complete el período de observación (hasta que se notifiquen 519 muertes, lo cual se calcula que será aproximadamente 12 meses después de la randomización del último paciente) o se produzca la muerte del último paciente, dependiendo de lo que ocurra antes.

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

Information not present in EudraCT

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

Information not present in EudraCT

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

Information not present in EudraCT

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

Information not present in EudraCT

F.1.1.5

Children (2-11years)

Information not present in EudraCT

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

Information not present in EudraCT

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception For clinical trials recorded in the database before the 10th March 2011 this question read: "Women of childbearing potential" and did not include the words "not using contraception". An answer of yes could have included women of child bearing potential whether or not they would be using contraception. The answer should therefore be understood in that context. This trial was recorded in the database on 2011-01-19.

Yes

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.4.2

For a multinational trial

F.4.2.1

In the EEA

211

F.4.2.2

In the whole clinical trial

600

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

Los pacientes que terminan su participación en el estudio volverán a la terapia anticancerígena estandar de acuerdo con su régimen de cuidado. Los participantes que estén en tratamiento con bevacizumab al final del estudio se les ofrecerá la continuación del tratamiento según el punto 5.5 del protocolo.

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2011-03-15

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2011-03-04

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed
P.	Date of the global end of the trial	2016-06-21

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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