| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic or locally advanced breast cancer |
| Μεταστατικός ή τοπικώς εκτεταμένος καρκίνος μαστού |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| breast cancer |
| καρκίνος μαστού |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Overall Survival (OS) |
| Συνολική Επιβίωση (OS) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
o Survival rate every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafter
• Tumour assessment:
o Overall Progression Free Survival (PFS)
o PFS rate every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafter
o Overall Time to progression (TTP)
o TTP rate every 4 weeks
o Objective response rate (CR + PR) every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafter
o Control disease rate (CR + PR + SD) at week every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafter
o Best response during study treatment
• Level of serum CA 15-3 every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafter.
• Quality of life assessment according to the EORTC QLQ-C30 questionnaire every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks after
• ECOG Performance Status every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks after
• Safety profile using the NCI CTC v4.02 classification
• Pharmacokinetics
• CDA activity and pharmacogenomic analysis. |
• Ποσοστό επιβίωσης κάθε 6 εβδομάδες έως την E24 & μετά κάθε 12 εβδομάδες.
• Αξιολόγηση όγκου:
o Συνολική επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)
o Ποσοστό PFS κάθε 6 εβδομάδες έως την E24 & μετά κάθε 12 εβδομάδες.
o Συνολικός χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP)
o Ποσοστά TTP κάθε 4 εβδομάδες
o Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (CR+PR) κάθε 6 εβδομάδες έως την E24 & μετά κάθε 12 εβδομάδες.
o Ποσοστό ελέγχου της νόσου (CR + PR + SD) εβδομαδιαίως, κάθε 6 εβδομάδες έως την E24 & μετά κάθε 12 εβδομάδες.
o Καλύτερη ανταπόκριση στη διάρκεια χορήγησης της θεραπείας της
• Επίπεδο ορού CA 15-3 κάθε 6 εβδομάδες έως την E24 & μετά κάθε 12 εβδομάδες.
• Αξιολόγηση Ποιότητας Ζωής (ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-C30) κάθε 6 εβδομάδες έως την E24 & μετά κάθε 12 εβδομάδες.
• Κατάσταση απόδοσης ECOG κάθε 6 εβδομάδες έως την E24 & μετά κάθε 12 εβδομάδες.
• Προφίλ ασφάλειας (κριτήρια NCI CTC v4.02)
• Φαρμακοκινητική
• Δραστηριότητα CDA & φαρμακογονιδιωματική ανάλυση
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with histologically or cytologically confirmed metastatic or locally advanced breast cancer
2. Patient with Hormone Receptor (ER and PR) – positive and/or negative and/or unknown status; HER2-positive and/or negative and/or unknown status (patients who have both unknown or negative HR and HER2 status, are not eligible for the study)
3. At least one measurable lesion as defined by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
4. Patient with progression after a first line of treatment in locally advanced/metastatic setting (a line of treatment is defined as at least one normal cycle of chemotherapy) with antracycline and/or taxane (or trastuzumab-based if HER2+)
5. Patient eligible for receiving a second line chemotherapy including gemcitabine, carboplatin and capecitabine.
6. ECOG Performance status ≤2
7. Patient with adequate organ function:
• Absolute Neutrophils Count (ANC) ≥1.5 x 109/L
• Haemoglobin ≥10 g/dL
• Platelets (PTL) ≥ 75 x 109/L
• AST/ALT ≤3 x ULN (≤5 x ULN in case of liver metastases)
• Gamma-GT ≤ 2.5 x ULN (≤5 x ULN in case of liver metastases)
• Bilirubin ≤1.5 x ULN (≤3x ULN in case of liver metastases)
• Normal creatinine or if abnormal creatinine, creatinin clearance ≥50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
• Albumin >1 xLLN
• Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick; if proteinuria is ≥ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be <1.5g/24 hours
8. Patient with life expectancy >3 months
9. Female patient, age >18 years
10. Patient weight > 40 kg and BMI >18
11. Female patient of child bearing potential who agrees to use a method of medically acceptable forms of contraception during the study and 3 months after the last intake of study treatment
12. Patient able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol
13. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, during the first 2 months of treatment.
14. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures are performed. |
1. Ασθενής με μεταστατικό ή τοπικά εκτεταμένο καρκίνο μαστού ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωμένο
2. Ασθενής με θετική και/ή αρνητική και/ή άγνωστη κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων [οιστρογόνων (ER) και προγεστερόνης (PR)]. Θετική και/ή αρνητική και/ή άγνωστη κατάσταση της πρωτεΐνης ΗER2 (ασθενείς που έχουν εξίσου άγνωστη ή αρνητική κατάσταση των HR και HER2 δεν επιλέγονται για τη μελέτη).
3. Ασθενής που φέρει τουλάχιστον μία μετρήσιμη βλάβη σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST)
4. Ασθενής με εξέλιξη της νόσου μετά την πρώτη γραμμή θεραπείας σε τοπικά προχωρημένη/μεταστατική κατάσταση (ως γραμμή θεραπείας ορίζεται ένας τουλάχιστον κανονικός κύκλος χημειοθεραπείας) με ανθρακυκλίνη και/ή ταξάνη (ή με βάση τη τραστουζουμάβη εάν υπάρχει HER2+)
5. Ασθενής που μπορεί να επιλεγεί για δεύτερη γραμμή χημειοθεραπείας με γεμσιταβίνη, καρβοπλατίνη και καπεσιταβίνη.
6. Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG ≤ 2
7. Ασθενής με επαρκή λειτουργία οργάνων:
• Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Αιμοσφαιρίνη ≥ 10 g/dL
• Αιμοπετάλια (PTL) ≥ 75 x 109/L
• AST/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων)
• γ-GT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων)
• Χολερυθρίνη ≤ 1,5 x ULN (≤ 3x ULN σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων)
• Φυσιολογική τιμή κρεατινίνης ή σε μη φυσιολογική τιμή κρεατινίνης, κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 mL/min (εξίσωση Cockcroft & Gault)
• Αλβουμίνη > 1 x LLN
• Πρωτεϊνουρία < 30 mg/dL (1+) στην ταινία εμβάπτισης. Σε περίπτωση πρωτεϊνουρίας ως ≥ στην ταινία εμβάπτισης, η 24ωρη πρωτεϊνουρία πρέπει να είναι < 1,5 g/24 ώρες
8. Ασθενής με προσδόκιμο ζωής >3 μηνών
9. Γυναίκα ασθενής ≥ 18 ετών
10. Ασθενής με βάρος > 40 kg και BMI >18
11. Γυναίκα ασθενής αναπαραγωγικής ηλικίας (που συμμετέχει στη μελέτη μετά από μια έμμηνο ρύση και αρνητικό τεστ κυήσεως), η οποία συμφωνεί να χρησιμοποιεί δύο ιδιαίτερα αποτελεσματικές μεθόδους (μία για την ίδια την ασθενή και μία για τον σύντροφό της) ιατρικώς αποδεκτές μορφές αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της μελέτης και για 3 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας. Αποδεκτές μορφές αντισύλληψης είναι οι εξής:
• Τεκμηριωμένη τοποθέτηση ενδομήτριας συσκευής (IUD) ή ενδομήτριου συστήματος (IUS) και η χρήση κάποιας μεθόδου προφύλαξης (προφυλακτικό ή αντισυλληπτική κάψα [διάφραγμα ή τραχηλική κάψα] με σπερματοκτόνο αφρό/τζελ/ταινία/κρέμα/υπόθετο)
• Τεκμηριωμένη απολίνωση των σαλπίγγων (γυναικεία στείρωση). Επιπλέον, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία μέθοδος προφύλαξης (προφυλακτικό ή αντισυλληπτική κάψα [διάφραγμα ή τραχηλική κάψα] με σπερματοκτόνο αφρό/τζελ/ταινία/κρέμα/υπόθετο)
• Διπλή μέθοδος προφύλαξης: Προφυλακτικό και αντισυλληπτική κάψα (διάφραγμα ή τραχηλική κάψα) με σπερματοκτόνο αφρό/τζελ/ταινία/κρέμα/υπόθετο
• Οποιαδήποτε άλλη αντισυλληπτική μέθοδος με τεκμηριωμένο ετήσιο ποσοστό αποτυχίας <1%
• Αποχή
12. Ασθενής ικανή και πρόθυμη να συμμορφωθεί με τις επισκέψεις της μελέτης και τις διαδικασίες βάσει του πρωτοκόλλου
13. Ασθενής ικανή να κατανοήσει την Κάρτα Ασθενούς και να ακολουθήσει τις προβλεπόμενες διαδικασίες σε περίπτωση ενδείξεων ή συμπτωμάτων σοβαρής ουδετεροπενίας ή δερματικής τοξικότητας κατά τους 2 πρώτους μήνες της θεραπείας.
14. Ασθενής ικανή να κατανοήσει, να υπογράψει και να δηλώσει την ημερομηνία υπογραφής στο έντυπο ενημερωμένης συγκατάθεσης κατά την επίσκεψη διαλογής πριν από τη διεξαγωγή οποιωνδήποτε διαδικασιών σχετικών με το πρωτόκολλο. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient intolerant to gemcitabine or carboplatin or capecitabine
2. Prior hormonal therapy only as treatment for metastatic disease without chemotherapy. Patients must have received chemotherapy for their metastatic disease in the first-line setting. Hormone therapy alone is not allowed
3. Treatment with more than one prior cytotoxic regimen for metastatic breast disease
4. Patient with Triple Negative metastatic breast cancer
5. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
• Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
• Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
• Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
• Syncope without known aetiology within 3 months
• Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
6. Pregnant or nursing female patient
7. Patient presenting at least a grade II peripheral neuropathy
8. Patient treated for a cancer other than breast cancer within 5 years before enrolment, with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ
9. Patient with active central nervous system (CNS) metastasis (i.e. nonprogressive after surgery and/or radiotherapy and/or radiosurgery, without steroids and antiepileptic requirements)
10. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
• Previous treatment
11. Patient treated with any investigational agent within 4 weeks prior baseline. |
1. Ασθενής με δυσανεξία στη γεμσιταμπίνη ή την καρμποπλατίνη ή την καπεσιταβίνη
2. Προηγούμενη ορμονοθεραπεία ως αγωγή για μεταστατική νόσο χωρίς χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν κάνει την πρώτη γραμμή χημειοθεραπείας για τη μεταστατική τους νόσο. Μόνο ορμονοθεραπεία δεν επιτρέπεται
3. Προηγούμενη θεραπεία με περισσότερα από ένα κυτταροτοξικά σχήματα για τον μεταστατικό καρκίνο του μαστού
4. Ασθενής με τριπλά αρνητικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού
5. Ασθενής με καρδιακές διαταραχές που ορίζονται από μια τουλάχιστον από τις ακόλουθες καταστάσεις:
• Ασθενής με πρόσφατο ιστορικό καρδιάς (εντός 6 μηνών) λόγω:
- Οξέος στεφανιαίου συνδρόμου
- Οξείας καρδιακής ανεπάρκειας (κατηγορίας III ή IV σύμφωνα με την ταξινόμηση NYHA)
- Σημαντικής κοιλιακής αρρυθμίας (εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή, ανάνηψη από ανακοπή)
• Ασθενής με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας III ή IV σύμφωνα με την ταξινόμηση NYHA
• Ασθενής με σοβαρές διαταραχές αγωγιμότητας, οι οποίες δεν αποτρέπονται με μόνιμο βηματοδότη (κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου και 3ου βαθμού, φλεβοκομβοκολπικός αποκλεισμός)
• Συγκοπή χωρίς γνωστή αιτιολογία σε διάστημα 3 μηνών
• Μη ελεγχόμενη σοβαρή υπέρταση, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή, ή συμπτωματική υπέρταση
6. Εγκυμονούσα ή θηλάζουσα γυναίκα ασθενής
7. Ασθενής που παρουσιάζει περιφερική νευροπάθεια δεύτερου βαθμού τουλάχιστον
8. Ασθενής με άλλες κακοήθειες εκτός του μαστού, για τις οποίες έκανε θεραπεία σε διάστημα 5 ετών πριν από τη συμμετοχή της, με εξαίρεση το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα ή τον in situ καρκίνο του τραχήλου της μήτρας
9. Ασθενής με ενεργή μετάσταση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (CNS) (δηλ. μη εξελίξιμη μετά από χειρουργική επέμβαση και/ή ακτινοθεραπεία και/ή ακτινοχειρουργική χωρίς στεροειδή και αντιεπιληπτικά χαρακτηριστικά)
10. Ασθενής με ιστορικό ελλιπούς συμμόρφωσης ή ιστορικό κατάχρησης ναρκωτικών/αλκοόλ, ή υπερβολικής κατανάλωσης οινοπνευματωδών ποτών, τα οποία δύνανται να παρεμποδίσουν την ικανότητα συμμόρφωσής της με το πρωτόκολλο, ή ασθενής με τρέχουσα ή προηγούμενη ψυχιατρική πάθηση, η οποία θα μπορούσε να παρεμποδίσει την ικανότητα συμμόρφωσής της με το πρωτόκολλο της μελέτης ή την παροχή γραπτής συγκατάθεσης
Προηγούμενη θεραπεία
11. Ασθενής, στην οποία χορηγήθηκε οποιοσδήποτε ερευνητικός παράγοντας σε διάστημα 4 εβδομάδων πριν από την έναρξη.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival (OS) is defined as the time from the randomization to the date of documented death due to any cause. |
| Η συνολική επιβίωση (OS) ορίζεται ο χρόνος από την ημερομηνία τυχαιοποίησης μέχρι την ημερομηνία τεκμηριωμένου θανάτου οφειλόμενου σε οποιαδήποτε αιτία. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Survival
o Survival rate at week 6, 12, 18, 24
• Tumour assessment:
o Overall Time to progression (TTP)
o PFS rate every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafter
o TTP rate every 4 weeks
o Objective response rate (CR + PR) every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafter
o Control disease rate (CR + PR + SD) at week every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafter
o Best response during study treatment
• Level of serum CA 15-3 every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafter.
• Quality of life assessment according to the EORTC QLQ-C30 questionnaire every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks after
• ECOG Performance Status every 6 weeks until week 24 and every 12 weeks after
• Safety profile using the NCI CTC v4.02 classification
• Pharmacokinetics
• CDA activity and pharmacogenomic analysis. |
• Ποσοστό επιβίωσης κάθε 6 εβδομάδες έως την 24η Εβδομάδα και στη συνέχεια, κάθε 12 εβδομάδες.
• Αξιολόγηση όγκου:
o Συνολική επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)
o Ποσοστό PFS κάθε 6 εβδομάδες έως την 24η Εβδομάδα και και στη συνέχεια, κάθε 12 εβδομάδες.
o Συνολικός χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP)
o Ποσοστά TTP κάθε 4 εβδομάδες
o Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (CR+PR) κάθε 6 εβδομάδες έως την 24η εβδομάδα και στη συνέχεια, κάθε 12 εβδομάδες.
o Ποσοστό ελέγχου της νόσου (CR + PR + SD) εβδομαδιαίως, κάθε 6 εβδομάδες έως την 24η εβδομάδα και στη συνέχεια, κάθε 12 εβδομάδες.
o Καλύτερη ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της χορήγησης της θεραπείας της μελέτης
• Επίπεδο ορού CA 15-3 κάθε 6 εβδομάδες έως την 24η εβδομάδα και και στη συνέχεια, κάθε 12 εβδομάδες.
• Αξιολόγηση της ποιότητας ζωής με βάση το ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-C30 κάθε 6 εβδομάδες έως την 24 εβδομάδα και στη συνέχεια, κάθε 12 εβδομάδες
• Κατάσταση απόδοσης ECOG κάθε 6 εβδομάδες έως την 24η εβδομάδα και στη συνέχεια, κάθε 12 εβδομάδες.
• Προφίλ ασφάλειας με χρήση των κριτηρίων της NCI CTC v4.02
• Φαρμακοκινητική (θα υπολογιστούν πρώτα οι ΡΚ μόνο της χημειοθεραπείας την 1η ημέρα του 1ου κύκλου, στη συνέχεια μόνο της μασιτινίμπης και μετά της μασιτινίμπης σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία).
• Δραστηριότητα CDA και φαρμακογονιδιωματική ανάλυση.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 6, 12, 18 and 24 |
| Εβδομάδες 6, 12, 18 και 24 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patient could be treated until disease progression, limiting toxicity or consent withdrawal |
| Οι ασθενείς θα λαμβάνουν θεραπεία μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, περιοριστικής τοξικότητας ή την απόσυρση της συγκατάθεσης για συμμετοχή τους. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
