E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV) in Subjects Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy (HEC) |
Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia em Indivíduos que se encontram a receber quimioterapia altamente emetizante |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Nausea and Vomiting in Subjects Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy |
Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia em Indivíduos que se encontram a receber quimioterapia altamente emetizante |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10054133 |
E.1.2 | Term | Prophylaxis of nausea and vomiting |
E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10049091 |
E.1.2 | Term | Chemotherapy antiemetic prophylaxis |
E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether administration of rolapitant with granisetron and dexamethasone improves CINV in the delayed phase (>24 to 120 hours) of CINV compared with administration of placebo with granisetron and dexamethasone in subjects receiving HEC. The primary outcome will be based on complete response (defined as no emetic episodes and no rescue medication) in the delayed phase (>24 to 120 hours). |
O objectivo primário deste estudo é determinar se a administração de rolapitant com granisetron e dexametasona melhora as náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia na fase tardia (>24 a 120 horas) em comparação com a administração de placebo com granisetron e dexametasona em indivíduos que se encontram a receber HEC. O objectivo primário será baseado numa resposta completa (definida como ausência de episódios de emese e de medicação de resgate) na fase tardia (>24 a 120 horas). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the effect of rolapitant on complete response rates in the acute (0 to 24 hours) and overall (0 to 120 hours) phases of CINV.
To determine if rolapitant is safe and well tolerated in subjects receiving HEC.
To determine the effect of rolapitant treatment on the incidences of no emesis in the acute, delayed and overall phases of CINV.
To determine the effect of rolapitant treatment on the incidence of no significant nausea in the overall phase of CINV.
To determine the effect of rolapitant treatment on the time to first emesis or use of rescue medication.
Pharmacokinetic Objective:
To evaluate the population pharmacokinetics of rolapitant and its primary metabolite in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. |
Determinar o efeito de rolapitant na resposta completa nas fases aguda (0 a 24 horas) e global (0 a 120) das náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia/Determinar se rolapitant é seguro e bem tolerado em indivíduos que se encontram a receber quimioterapia altamente emetizante./Determinar o efeito do tratamento de rolapitant nas incidências da ausência de emese nas fases aguda, tardia e global das náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia./Determinar o efeito do tratamento de rolapitant na incidência de uma ocorrência não significativa de náuseas na fase global das náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia./Determinar o efeito do tratamento de rolapitant aquando da primeira emese ou da utilização de medicação de resgate./Objectivo farmacocinético:Avaliar a farmacocinética da população de rolapitant e o seu metabolito primário em doentes que se encontram a receber quimioterapia altamente emetizante. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Avaliar a farmacocinética da população de rolapitant e o seu metabolito primário em doentes que se encontram a receber quimioterapia altamente emetizante. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is 18 years of age or older, of either gender, and of any race.
2. Subject has never been treated with cisplatin and is to receive the first course of cisplatin-based chemotherapy (≥60 mg/m2).
3. Subject has a Karnofsky performance score of ≥60.
4. Subject has a predicted life expectancy of ≥4 months.
5. Subject has adequate bone marrow, kidney, and liver function as evidenced by:
a. Absolute neutrophil count ≥1500/mm3.
b. Platelet count ≥100,000/mm3.
c. Aspartate aminotransferase (AST)≤ 2.5 x upper limit of normal range (ULN). For subjects with known liver metastases ≤5 x ULN.
d. Alanine aminotransferase (ALT)≤2.5 x ULN. For subjects with known liver metastases ≤5 x ULN.
e. Bilirubin ≤1.5 x ULN, except for subjects with Gilbert‘s syndrome.
f. Creatinine ≤1.5 x ULN.
If a single or multiple laboratory test value exceeds, but is close to, the limit(s) of the reference range(s) as defined in the protocol inclusion criteria, subjects will be allowed to repeat these out-of-range tests once. If the repeated test results meet the study requirement, these subjects can be enrolled.
6. Female subjects of childbearing potential must agree to use a medically accepted method of birth control prior to Visit 1 and to continue its use during the study and for at least 30 days after the study. Acceptable methods of contraception include condoms (male or female) with or without a spermicidal agent, hormonal contraception, diaphragm or cervical cap with spermicide, medically prescribed intrauterine device (IUD), and surgical sterilization (e.g., vasectomy, hysterectomy, or tubal ligation). Female subjects who are postmenopausal (i.e., have amenorrhea for 12 months) or surgically sterile are exempted from the use of contraception during the study.
7. Subject is able to read, understand, and complete all study-related documents.
8. Subject provides written informed consent. |
Diagnóstico e critérios para inclusão: Serão seleccionados para o estudo indivíduos adultos que se encontrem a receber quimioterapia altamente emetizante.
1.O indivíduo tem idade igual ou superior a 18 anos, de qualquer um dos géneros e de qualquer raça.
2.O indivíduo nunca recebeu nenhum tratamento com cisplatina e irá receber o primeiro ciclo de quimioterapia à base de cisplatina (≥60 mg/m2).
3.O indivíduo possui uma classificação do desempenho Karnofsky de 60.
4.O indivíduo tem uma esperança de vida prevista de 4 meses.
5.O indivíduo possui uma boa medula e função renal e hepática, conforme provado por:
a.Contagem absoluta de neutrófilos 1500/mm3.
b.Contagem de plaquetas 100.000/mm3.
c.Aminotransferase de aspartato (AST) 2,5 x o limite superior do intervalo normal (LSN). Para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas 5 x LSN.
d.Alanina aminotransferase (ALT) 2,5 x LSN. Para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas 5 x LSN.
e.Bilirrubina 1,5 x LSN, excepto para indivíduos com a síndrome de Gilbert.
f.Creatinina 1,5 x LSN.
Se um ou vários valores de múltiplos testes laboratoriais excederem, mas estiverem junto a, o limite do intervalo de referência, conforme definido nos critérios de inclusão do protocolo, os indivíduos podem repetir uma vez estes testes que se encontram fora do intervalo. Se o teste repetido satisfizer os requisitos do estudo, os indivíduos podem participar.
6.As mulheres em idade fértil devem concordar em utilizar um método contraceptivo aceite em termos médicos antes da Consulta 1 e prosseguir com a sua utilização durante o estudo e pelo menos até 30 dias depois do mesmo terminar. Os métodos contraceptivos aceitáveis incluem preservativos (masculino ou feminino) com ou sem agente espermicida, contracepção hormonal, diafragma ou capa cervical com espermicida, dispositivo intra-uterino clinicamente prescrito (DIU) e esterilização cirúrgica (por exemplo, vasectomia, histerectomia ou laqueação das trompas). As mulheres que se encontram na pós-menopausa (ou seja, já têm amenorreia há 12 meses) ou que foram submetidas a uma esterilização cirúrgica não necessitam de utilizar métodos contraceptivos durante o estudo.
7.O indivíduo deve ser capaz de ler, compreender e preencher toda a documentação relacionada com o estudo.
8.O indivíduo fornece o seu consentimento informado por escrito.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any current treatment, medical history, or uncontrolled condition, other than malignancy, (e.g., alcoholism or signs of alcohol abuse, seizure disorder, medical or psychiatric condition) that, in the opinion of the investigator, would confound the results of the study or pose any unwarranted risk in administering study drug to the subject.
2. Subject has a contraindication to the administration of cisplatin, granisetron, or dexamethasone including, but not limited to, a history of hypersensitivity to the drugs or their components, severe renal impairment, severe bone marrow suppression, or systemic infection.
3. Subject is a woman of childbearing potential with a positive urine or serum pregnancy test within 3 days prior to study drug administration or is breast feeding.
4. Subject has previously received cisplatin or subject is planning to receive multiple days of cisplatin in a single cycle
Subject has taken the following agents within the last 48 hours prior to the start of treatment with study drug.
a. 5-HT3 antagonists (ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, etc.). Palonosetron is not permitted within 7 days prior to administration of investigational product.
b. Phenothiazines (prochlorperazine, fluphenazine, perphenazine, thiethylperazine, chlorpromazine, etc.).
c. Benzamides (metoclopramide, alizapride, etc.).
d. Domperidone.
e. Cannabinoids.
f. NK1 antagonist (aprepitant).
g. Benzodiazepines (lorazepam, alprazolam, etc.).
6. Subject is scheduled to receive any other chemotherapeutic agent with an emetogenicity level of 4 or above (Hesketh Scale) from Day -2 through Day 6, except on Day 1. (There is no restriction for Day 1.)
7. Subject is scheduled to receive any radiation therapy to the abdomen or pelvis from Day -5 through Day 6.
8. Subject has received systemic corticosteroids or sedative antihistamines (dimenhydrinate, diphenhydramine, etc.) within 72 hours of Day 1 of the study except as premedication for chemotherapy (e.g., taxanes, pemetrexed). Subjects who are receiving inhaled steroids for respiratory conditions or topical steroids for skin disorders can be enrolled.
9. Subject has symptomatic primary or metastatic CNS disease.
10. Subject has ongoing vomiting, retching, clinically significant nausea caused by any etiology, or has a history of anticipatory nausea and vomiting.
11. Subject has vomited and/or has had dry heaves/retching within 24 hours prior to the start of cisplatin-based chemotherapy on Day 1 in Cycle 1.
12. Subject who has used any investigational drugs within 30 days of randomization.
13. Subject who is participating in any other clinical study. |
1.Qualquer tratamento actual, historial médico ou condição não controlada, que não seja maligna (ou seja, alcoolismo ou sinais de abuso de álcool, distúrbio convulsivo, condição médica ou psiquiátrica) que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo ou apresentar qualquer risco não garantido na administração do medicamento do estudo ao indivíduo.
2.O indivíduo possui uma contra-indicação no que diz respeito à cisplatina, granisetron ou dexametasona incluindo, mas não se limitando a, um historial de hipersensibilidade aos medicamentos e respectivos componentes, insuficiência renal grave, supressão grave da medula óssea ou infecção sistémica.
3.O indivíduo é uma mulher em idade fértil com um teste de gravidez de soro ou urina positivo num período de 3 dias antes da administração do medicamento do estudo ou então encontra-se a amamentar.
4.O indivíduo recebeu previamente cisplatina ou está a planear receber múltiplos dias de cisplatina num único ciclo.
5.O indivíduo tomou os seguintes agentes num período de 48 horas antes do início do tratamento com o medicamento do estudo.
a.Antagonistas 5-HT3 (ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, etc.). Palonosetron não é permitido no período de 7 dias antes da administração do medicamento experimental.
b.Fenotiazinas (procloroperazina, flufenazina, perfenazina, tietilperazina, cloropromazina, etc.).
c.Benzamidas (metoclopramida, alizaprida, etc.).
d.Domperidona.
e.Caninóides.
f.Antagonista NK1 (aprepitante).
g.Benzodiazepinas (lorazepam, alprazolam, etc.).
6.O indivíduo irá receber qualquer outro agente quimioterapêutico com um nível de emetogenicidade 4 ou superior (Escala de Hesketh) do Dia 2 ao Dia 6, excepto no Dia 1 (não existe qualquer restrição para o Dia 1).
7.O indivíduo irá receber uma terapêutica de radiação no abdómen ou pélvis do Dia 5 ao Dia 6.
8.O indivíduo recebeu corticosteróides sistémicos ou anti-histaminas sedativas (dimenidrato, difenidramina, etc.) no período de 72 horas antes do Dia 1 do estudo, excepto como pré-medicação para a quimioterapia (por exemplo taxanos, pemetrexed). Os indivíduos que se encontram a receber esteróides por inalação para o tratamento de condições respiratórias ou esteróides tópicos para doenças de pele podem participar.
9.O indivíduo tem uma doença do SNC primária sintomática ou metastática.
10.O indivíduo tem vómitos, vontade de vomitar ou náuseas clinicamente significativas causadas por qualquer etiologia ou tem um historial de náuseas ou vómitos antecipatórios.
11.O indivíduo vomitou e/ou tem espasmos sem vómito/com vómito no período de 24 horas antes do início da quimioterapia à base de cisplatina no Dia 1 do Ciclo 1.
12.O indivíduo que utilizou medicamentos experimentais no período de 30 dias antes da aleatorização.
13.O indivíduo que está a participar noutro estudo clínico.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint for this study is the complete response rate in the delayed phase of CINV, from >24 through 120 hours following initiation of cisplatin-based chemotherapy. Complete response is defined as no emetic episodes and no use of rescue medication. |
O parâmetro primário de eficácia para este estudo é a taxa de resposta completa obtida durante a fase tardia de CINV, de >24 até às 120 horas a seguir ao início da quimioterapia à base de cisplatina. Uma resposta completa é definida pela ausência de episódios eméticos e pela não utilização de medicação de resgate. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
No emesis and no rescue medication taken >24 through 120 hours following initiation of cisplatin-based chemotherapy |
Sem emese e sem medicação de resgate administrada >24 a 120 horas após o início da quimioterapia à base de cisplatina |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are the complete response rates for the acute (0 through 24 hours) and overall (0 through 120 hours) phases of CINV.
The following additional secondary efficacy endpoints will be assessed:
- No emesis (no vomiting, retching, or dry heaves; includes subjects who received rescue medication) during the acute, delayed and overall phases of CINV
- No significant nausea (maximum VAS <25 mm) during the overall phase of CINV
- Time to first emesis or to rescue medication.
Pharmacokinetic Endpoint:
- Population PK parameter estimates of rolapitant and its active metabolite, SCH 720881.
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Os principais parâmetros secundários são as taxas de resposta completas para as fases aguda (0 a 24 horas) e global (0 a 120 horas) de CINV./ Ausência de emese (ausência de vómitos, vontade de vomitar ou espasmos sem vómito; inclui indivíduos que receberam medicação de resgate) nas fases aguda, tardia e global de náusea e vómitos induzidos pela quimioterapia./ Ocorrência não significativa de náuseas (EVA máximo <25 mm) durante a fase global de náusea e vómitos induzidos pela quimioterapia./Tempo para a primeira emese ou medicação de resgate./Ocorrência não significativa de náuseas nas fases aguda e tardia de náusea e vómitos induzidos pela quimioterapia./Ausência de náuseas e protecção completa (sem emese, nenhuma medicação de resgate e EVA máximo <25 mm numa escala de 0- a 100 mm) durante as fases aguda, tardia e global de náusea e vómitos induzidos pela quimioterapia./Nenhum impacto nas náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia no dia-a-dia (pontuação total >108), conforme avaliado pelo Questionário FLIE./O parâmetro farmacocinético da população faz uma estimativa de rolapitant e do seu metabolito, SCH 720881. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cycle 1:
- Overall: 0 to 120 hours following initiation of cisplatin-based chemotherapy.
- Acute: 0 to 24 hours following initiation of cisplatin-based chemotherapy.
- Delayed: >24 to 120 hours following initiation of cisplatin-based chemotherapy.
For Cycle 1, a TC will be made with each subject on Days 2 to 5 and Days 6, 7, or 8 in each subsequent cycle (Cycles 2 to 6):(with exception of Day 4 for sites involved in PK assessments) at approximately the same time each day to assess the subject‘s status and to ensure that the subject is appropriately recording any vomiting episodes, use of rescue medication, and daily nausea ratings in the NV Subject Diary. |
Ciclo 1:
Total: 0 a 120 horas após o início da quimioterapia baseada em cisplatina.
Aguda: 0 a 24 horas após o início da quimioterapia baseada em cisplatina.
Atrasada :> 24 a 120 horas após o início da quimioterapia baseada em cisplatina.
Para ciclo 1, a TC será feita com cada sujeito nos dias 2 a 5 e dias 6, 7 ou 8 em cada ciclo subsequente (Ciclos 2 a 6): (com exceção do dia 4 para os centros envolvidos nas avaliações de PK) aproximadamente à mesma hora do dia para avaliar o estado do paciente e para garantir que o paciente está a registar devidamente quaisquer episódios de vómitos, o uso de medicação de resgate e classificações diárias de náuseas no Diário do Doente. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belarus |
Belgium |
Bulgaria |
Chile |
Hong Kong |
Latvia |
Peru |
Philippines |
Portugal |
Puerto Rico |
Romania |
Russian Federation |
Thailand |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The overall study ends when the last remaining subject has completed or has been discontinued from the study.The subject is considered to have completed the study upon the completion of the last protocol-specified contact at Cycle 6, or at the final chemotherapy cycle he/she elects to participate. The last protocol-specified contact should be performed either by visit or phone approximately 30 days after the last administration of the study drug. |
Para o Estudo Global quando o último sujeito incluído no estudo complete o estudo ou seja discontinuado do mesmo. O sujeito finalizou o estudo quando complete o último contacto especificado no protocolo no ciclo 6 ou ao final do último ciclo de quimioterapia em que o sujeito aceite participar. O último contacto especificado no protocolo deve ser efetuado mediante uma visita ou contacto telefónico aproximadamente 30 dias após a última administração da medicação em estudo. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |