| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| mood disorders associated to major depression or dysthymic disorder |
| trastornos del estado de ánimo en pacientes con depresión mayor resistente a los antidepresivos o en pacientes con trastornos distímicos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| mood disorders associated to major depression or dysthymia |
| trastornos del ánimo en pacientes con depresión |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013982 |
| E.1.2 | Term | Dysthymic disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012374 |
| E.1.2 | Term | Depressed mood |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective is to compare the safety and efficacy of masitinib 4.5 mg/kg/day to placebo in the treatment of two different patterns of mood disorders: antidepressant resistant major depression and dysthymic disorder.
Efficacy is evaluated using the proportion of responders at week 12.
Response is defined as:
- 50% improvement in 17-item Hamilton Depression Scale (HAMD-17)
- And a maximum value of 17 (corresponding to mild depression) on the HAMD-17
- And Clinical Global Impression-Improvement scale (CGI-I) rating of 1 (?very much improved) or 2 (?much improved?)
Safety is assessed through monitoring of adverse events |
El objetivo del estudio es comparar la eficacia y seguridad de 4,5 mg/kg/día de masitinib con placebo en el tratamiento de dos patrones distintos de trastorno del estado de ánimo: la depresión mayor resistente a los antidepresivos y el trastorno distímico.
Criterio principal de valoración:
? Porcentaje de respondedores en la semana 12.
La respuesta se define como:
- 50% de mejoría en la Escala Hamilton de 17 ítems sobre depresión (HAMD-17);
- y un valor máximo de 17 (correspondiente a depresión leve) en la escala HAMD-17;
- y la Escala de impresión clínica global de la mejoría (CGI-I) con una evaluación de 1 (?marcada mejoría?) o 2 (?moderada mejoría?). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Proportion of responders at w4, w8.
? HAMD-17 score every week until w4 and then every 2W until w12
? Proportion of resmission at w4, w8 and w12.
Remission is defined as:
- 50% improvement in 17-item Hamilton Depression Scale (HAMD-17)
- And a maximum value of 7 (corresponding to no depression) on the HAMD-17
- And Clinical Global Impression-Improvement scale (CGI-I) rating of 1 (?very much improved) or 2 (?much improved?)
? Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) score at w4, w8, w12
? Clinical Global Impression-Improvement scale (CGI-I) score every 1W until w4 and then every 2W until w12
? Clinical Global Impression-Severity scale (CGI-S) score every 1W until w4 and then every 2W until w12
? Leeds Evaluation Sleeping Questionnaire (LESQ) score at w4, w8, w12
? Beck Depression Inventory (BDI) score at w4, w8, w12
? Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) score every 1W until w4 and then every 2W until w12 |
? Porcentaje de respondedores en s4 y 8
? Puntuación escala HAMD-17 todas las s hasta la 4 y 12
? Porcentaje remisión en las s4, 8 y 12
Remisión definida como:50% de mejoría en Escala Hamilton de 17ítems sobre depresión (HAMD-17); y un valor máximo de 7 en la escala HAMD-17;y lEscala de impresión clínica global de la mejoría (CGI-I) con una evaluación de 1o2
? Puntuación de la Escala Montgomery y Asberg sobre la depresión (MADRS) en las s4, 8y12
? Puntuación de Escala de impresión clínica global de la mejoría (CGI-I) todas las s hasta la s4 y posteriormente cada dos s hasta la 12
? Puntuación de Escala de impresión clínica global de la gravedad(CGI-S)todas las s hasta la s4 y posteriormente cada dos s hasta la 12
? Puntuación Cuestionario Leeds de evaluación del sueño(LESQ)en las s4,8 y 12
? Puntuación Escala Beck de depresión (BDI) en las s4,8 y 12
? Escala de Columbia para evaluar el riesgo de suicidio(C-SSRS)todas las s hasta la s4 y posteriormente cada dos s hasta s12 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with a dysthymic disorder
? According to DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Test Revision) (at least 2 years of depressed mood ?more days than not? and at least 2 of the 6 symptoms items in Criterion B (poor appetite or overeating, insomnia or hypersomnia, low energy or fatigue, low self-esteem, poor concentration or difficulty making decision, feelings of hopelessness)
? And a baseline score ?12 points on the MADRS scale
? And a baseline score ?17 points on the Hamilton Depression Scale (HAMD-17)
Or patient with a diagnosis of index episode major depression
? According to DSM-IV-TR
? Confirmed by MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview)
? With a moderate to severe episode defined as baseline MADRS score ? 26 and baseline CGI-S score ? 4 and a baseline score ?17 points on the Hamilton Depression Scale (HAMD-17)
2. Therapy resistant patient for the Major Depression Group. Patient is considered therapy resistant when consecutive treatment with 2 drugs, used for an appropriate time period (for ? 6 consecutive weeks) at an adequate dose, fail to produce an acceptable effect (investigator?s opinion) or patient presenting with dysthymic disorder who have been unsuccessfully treated with drug based therapy or are considered for drug based therapy
3. Patient with adequate organ function:
- Absolute neutrophils count (ANC) ? 2.0 x 109/L
- Haemoglobin ? 10 g/dL
- Platelets (PTL) ? 100 x 109/L
- AST/ALT ? 2.5x ULN
- Bilirubin ? 1.5x ULN
- Creatinine clearance ? 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
- Albuminaemia > 1 x LLN
- Urea ? 1.5 x ULN
- Proteinuria < 30 mg/dL on the dipstick; in case of proteinuria ? 30 mg/dL, 24 hours proteinuria < 1.5g/24 hours
- Normal TSH concentration. Patient previously diagnosed with hyperthyroidism or hypothyroidism who have been treated with a stable dose of thyroid supplement for at least the past 6 months, have normal TSH concentration, and are euthyroidic are allowed to participate.
4. Male or female patient, aged 18 years and older, with weight > 40 kg or BMI > 18
5. Man or woman of childbearing potential, (entering the study after a menstrual period and who have a negative pregnancy test) who agrees to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake.
6. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedure
7. Patient affiliated to a social security system
8. 7. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, during the first 2 months of treatment |
1. Pacientes con trastorno distímico.
? Según el DSM-IV-TR (Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición, revisión del texto), al menos 2 años de estado de ánimo depresivo "más días con que sin? y al menos 2 de los 6 ítems sintomáticos del criterio B (poco apetito o comer en exceso, insomnio o hipersomnia, poca energía o fatiga, baja autoestima, poca concentración o dificultad para tomar decisiones, sentimiento de desesperanza);
? y una puntuación en la visita basal ?12 puntos en la escala de MADRS;
? y una puntuación ?17 puntos en la Escala Hamilton de la depresión (HAMD-17).
O pacientes con un diagnóstico de episodio inicial de depresión mayor,
? según el DSM-IV-TR;
? confirmado por MINI (Breve entrevista internacional neuropsiquiátrica);
? con un episodio de moderado a grave definido con unas puntuaciones en la visita basal ? 26 en MADRS, ? 4 en CGI-S y ?17 puntos en la Escala Hamilton de la depresión (HAMD-17).
2. Pacientes que presentan resistencia al tratamiento en el grupo de depresión mayor. Se considera que un paciente presenta resistencia al tratamiento cuando el tratamiento consecutivo con 2 fármacos, usados durante un periodo de tiempo adecuado (durante ? 6 semanas consecutivas) y en dosis adecuadas, no consigue producir un efecto aceptable (a juicio del investigador) o pacientes con trastorno distímico que ya han sido tratado sin éxito con fármacos o se consideran candidatos para el tratamiento con fármacos.
3. Pacientes con una actividad orgánica adecuada:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 2,0 x 109/l
- Hemoglobina ? 10 g/dl
- Plaquetas (PTL) ? 100 x 109/l
- AST/ALT ? 2,5 x LSN
- Bilirrubina ? 1,5 x LSN
- Aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min. (fórmula de Cockcroft y Gault)
- Albuminemia ? 1 x LIN
- Urea ? 1,5 x LSN
- Proteinuria < 30 mg/dl en tira reactiva; en caso de proteinuria ? 30 mg/dl, proteinuria de 24 horas < 1,5 g/24 horas.
- Concentración normal de TSH. Los pacientes diagnosticados previamente de hipertiroidismo o hipotiroidismo tratados con dosis estables de complemento para la tiroides durante al menos los últimos 6 meses, con una concentración de TSH normal y eutiroidismo son aptos para participar.
4. Pacientes, hombres y mujeres, con edades a partir de los 18 años, con un peso > 40 kg o un IMC > 18.
5. Hombres y mujeres en edad fértil (que participen en el estudio tras el periodo menstrual y con una prueba de embarazo negativa) deben acceder a utilizar dos métodos anticonceptivos aceptados médicamente (uno para el paciente y el otro para la pareja) durante el estudio y en los tres meses posteriores a la última toma del tratamiento.
6. Pacientes capaces de entender, firmar y fechar el impreso de consentimiento informado en la visita de selección, antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo.
7. Pacientes capaces de entender y dispuestos a seguir los procedimientos mencionados en la tarjeta del paciente en caso de observar signos o síntomas de neutropenia grave o toxicidad cutánea grave, durante los primeros 2 meses de tratamiento
8. Pacientes afiliados a la Seguridad Social. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with psychiatric disorders, including personality disorders, other than major depression or dysthymic disorder
2. Patient with a major surgery within 2 weeks prior to study entry
3. Patient with morbid obesity with BMI > 40
4. Patient with history of suicide attempt within the last 12 months
5. Patient with serious risk for suicide attempt at screening, baseline or during the course of the study as evidenced by a score ? 3 on the Hamilton Depressing Rating Scale suicide item
6. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
? Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
? Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
? Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
? Syncope without known aetiology within 3 months
? Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
7. Patient presenting with one of the following conditions:
- Life expectancy < 6 months
- History of primary malignancy < 5 years, except treated basal cell skin cancer or cervical carcinoma in situ
- Patient with any severe and/or uncontrolled medical condition
- Patient with a known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection, of hepatitis C virus infection, of hepatitis B virus infection and of active tuberculosis
8. Patient with chronic diarrhoea, oedema, dermatologic diseases (eczema, psoriasis ?) or history of cutaneous allergy
9. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or current drug/alcohol abuse that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
10. Patient who have begun a course of psychotherapy within 3 months prior to study entry, or who plan to complete an ongoing psychotherapy prior to the end of the study
11. Patient treated with any psychotropic medication (antipsychotics, antidepressants, mood stabilizers, and stimulants) except if treatment was stopped 4 weeks minimum prior to baseline (6 weeks for fluoxetine). Similarly, patient who has received an investigational drug except if treatment was stopped 4 weeks minimum prior to baseline
12. Patient treated with anxiolytics or hypnotics, except if treatment was stopped more than 4 weeks prior to baseline or if treatment has been taken at a stable dose for 2 months minimum for anxiolytics and 1 month minimum for hypnotic
13. Absence of depressive episode immediately before or during the dysthymic disorder |
1. Pacientes con trastornos psiquiátricos, incluidos los trastornos de personalidad, distintos a la depresión mayor o al trastorno distímico.
2. Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor en las 2 semanas anteriores a la entrada en el estudio.
3. Pacientes con obesidad mórbida descrita como IMC > 40.
4. Pacientes con antecedentes de intentos de suicidio en los 12 meses anteriores.
5. Pacientes con riesgo grave de intento de suicidio en la visita de selección, la visita basal o durante el estudio, puesto en evidencia por una puntuación ? 3 en ítem de suicidio de la Escala Hamilton de valoración de la depresión.
6. Ausencia de episodios depresivos inmediatamente antes o durante el trastorno distímico.
7. Pacientes con afecciones cardíacas definidas por, al menos, uno de los siguientes trastornos:
? Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (en los 6 meses previos) de:
- Síndrome coronario agudo;
- Insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV según la clasificación de la NYHA);
- Arritmia ventricular importante (taquicardia ventricular persistente, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada).
? Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de la NYHA.
? Pacientes con trastornos graves de la conducción cardíaca no evitables mediante electroestimulación cardíaca permanente (bloqueo auriculoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular).
? Síncope sin etiología conocida en los 3 meses previos.
? Hipertensión grave no controlada, a juicio del investigador, o hipertensión sintomática.
8. Pacientes que presentan una de las siguientes afecciones:
- Esperanza de vida < 6 meses;
- Pacientes con antecedentes de tumor maligno primario < 5 años, excepto carcinoma basocelular o carcinoma cervicouterino localizado tratados;
- Pacientes con una enfermedad grave y/o no controlada;
- Pacientes con un diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por el virus de la hepatitis B y tuberculosis activa.
9. Pacientes con diarrea crónica, edema, enfermedades dermatológicas (eccema, psoriasis...) o antecedentes de alergias cutáneas.
10. Pacientes con antecedentes de pobre cumplimiento o drogadicción/alcoholismo, o consumo excesivo de bebidas alcohólicas o drogas que pudiera interferir en la capacidad para cumplir el protocolo del estudio o para dar su consentimiento informado.
11. Pacientes que han iniciado un tratamiento de psicoterapia en los 3 meses anteriores al inicio del estudio o que tienen previsto finalizar el tratamiento de psicoterapia en curso antes de finalizar el estudio.
12. Pacientes tratados con cualquier psicotrópico (antipsicóticos, antidepresivos, estabilizadores anímicos y estimulantes), excepto si el tratamiento finalizó como mínimo 4 semanas antes de la visita basal (6 semanas para la fluoxetina). De la misma forma, pacientes tratados con algún fármaco en fase de investigación, salvo si el tratamiento finalizó como mínimo 4 semanas antes de la visita basal.
13. Pacientes tratados con ansiolíticos o hipnóticos, excepto si el tratamiento finalizó más de 4 semanas antes de la visita basal o si el tratamiento se ha tomado con dosis estables durante 2 meses como mínimo en el caso de los ansiolíticos y 1 mes como mínimo para los hipnóticos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Response rate, defined as the proportion of patients with response.
Response is defined as:
- 50% improvement in 17-item Hamilton Depression Scale (HAMD-17)
- and a maximum value of 14 (corresponding to mild depression) on the HAMD-17
- And Clinical Global Impression-Improvement scale (CGI-I) rating of 1 (?very much improved) or 2 (?much improved?) |
Cociente de respuesta, definido como el porcentaje de pacientes con respuesta.
La respuesta se define como
- 50% de mejoría en la Escala Hamilton de 17 ítems sobre depresión (HAMD-17);
- y un valor máximo de 17 (correspondiente a depresión leve) en la escala HAMD-17;
- y una evaluación de 1 (?marcada mejoría?) o 2 (?moderada mejoría?) en la Escala de impresión clínica global de la mejoría (CGI-I). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Proportion of resmission.
Absolute and relative change from baseline to timepoint for the following variables:
- 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) score: HAMD-17 is a 17-items test measuring the severity of depression. The score from each item contribute to a total score. HAMD-17 score increases with depression severity.
- Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) score: MADRS is a 10-items scale measuring the depression severity. Each item (symptom) is graded on a scale from 0 to 6 and all the items contribute to a total score. MADRS score increases with depression severity.
- Clinical Global Impression-Improvement scale (CGI-I) score: the CGI-I is a 7 point scale to assess how much the patient's illness has improved or worsened compared to a baseline state (1, very much improved; 2, much improved; 3, minimally improved; 4, no change; 5, minimally worse; 6, much worse; or 7, very much worse).
- Clinical Global Impression-Severity scale (CGI-S) score: the CGI-S is a 7-point scale rating the patient's illness based on the clinical experience (1= normal, not at all ill; 2, borderline mentally ill; 3, mildly ill; 4, moderately ill; 5, markedly ill; 6, severely ill; or 7, extremely ill).
- Leeds Evaluation Sleeping Questionnaire (LESQ): the LESQ is a standardized self-reporting instrument comprising ten items.
- Beck Depression Inventory (BDI) total score: the BDI is a 21-item self-administered questionnaire intended to assess the existence and severity of symptoms of depression. Each item (symptom) is scored from 0 to 3 and all the items contribute to a total score. BDI score increases with depression severity.
- Columbia - Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) score: C-SSRS is a 16-items scale measuring the suicide severity. |
? Porcentaje de remisión.
Cambio absoluto o relativo desde la visita basal hasta el punto temporal en las variables siguientes:
? Puntuación de la Escala Hamilton de 17 ítems de valoración de la depresión (HAMD-17): la HAMD-17 es un cuestionario de 17 ítems que mide la gravedad de la depresión. La suma de las puntuaciones de cada ítem forman la puntuación total. A mayor puntuación del HAMD-17, mayor es la gravedad de la depresión.
? Puntuación de la Escala de Montgomery y Asberg de evaluación de la depresión (MADRS): la escala MADRS es una escala de 10 ítems que mide la gravedad de la depresión. Cada ítem (síntoma) se clasifica en una escala que va de 0 a 6 y la suma de todos los ítems forman la puntuación total. A mayor puntuación de MADRS, mayor es la gravedad de la depresión.
? Puntuación de la Escala de impresión clínica global de la mejoría (CGI-I): la CGI-I es una escala de 7 puntos que evalúa hasta qué punto ha mejorado o empeorado la enfermedad del paciente comparado con su estado en la visita basal (1= marcada mejoría; 2= moderada mejoría; 3= mínima mejoría; 4= ningún cambio; 5= mínimo empeoramiento; 6= moderado empeoramiento; o 7= marcado empeoramiento).
? Puntuación de la Escala de impresión clínica global de la gravedad (CGI-S): la CGI-S es una escala de 7 puntos que evalúa la enfermedad del paciente según la experiencia clínica (1= normal, nada enfermo; 2= en el límite de la enfermedad mental; 3= levemente enfermo; 4= moderadamente enfermo; 5= marcadamente enfermo; 6= gravemente enfermo; o 7= extremadamente enfermo).
? Cuestionario Leeds de evaluación del sueño (LESQ): el LESQ es un instrumento de autopercepción estandarizado formado por diez ítems.
? Puntuación total de la Escala Beck de depresión: el BDI es un cuestionario autoadministrado de 21 ítems que evalúa la existencia y gravedad de los síntomas de la depresión. Cada ítem (síntoma) se clasifica en una escala que va de 0 a 3 y la suma de todos los ítems forman la puntuación total. A mayor puntuación de BDI, mayor es la gravedad de la depresión.
? Puntuación de la Escala de Columbia para evaluar el riesgo de suicidio (C-SSRS): la C-SSRS es una escala de 16 ítems que mide el riesgo de suicidio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 12 weeks of treatment that can be continued for extension phase |
| 12 semanas de tratamiento que puede ser continuado en la fase de extensión |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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