Clinical Trial Results:
Bevacizumab And Combination Chemotherapy in rectal cancer Until Surgery: A Phase II, Multicentre, Open-label, Randomised Study of Neoadjuvant Chemotherapy and Bevacizumab in Patients with MRI defined High-Risk Cancer of the Rectum
Summary
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EudraCT number |
2010-022754-17 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
14 Feb 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
22 Dec 2019
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First version publication date |
22 Dec 2019
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Other versions |
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Summary report(s) |
BACCHUS |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
UCL/09/0176
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01650428 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University College London
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Sponsor organisation address |
90 Tottenham Court Road, London, United Kingdom,
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Public contact |
Sarah Pearce, University College London, 0207 6799392, ctc.bacchus@ucl.ac.uk
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Scientific contact |
Sarah Pearce, University College London, 0207 6799392, ctc.bacchus@ucl.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Jan 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Feb 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The principal research question is to see how effective the two different treatment arms are. Efficacy will be measured by examining tissue removed at surgery to see how many patients have a pathological complete response; that is - how many patients do not have any visible tumour left, even when looking through a microscope.
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Protection of trial subjects |
The risks for patients in this trial were similar to those for any patient undergoing chemotherapy treatment.
The chemotherapy regimens used were new and intense but consideration was given to this when writing the protocol. The eligibility criteria were stringent to ensure patients were fit enough to receive treatment, assessments during and after trial treatment were comprehensive and detailed guidance was given in the protocol for dose modifications if/when toxicity from the chemotherapy occurred.
Adverse events pertaining to the administration of these drugs were closely monitored throughout the trial. Each patient's GP was informed of their participation and asked to report all serious side effects immediately to the research team at site. Patient cards were also issued to the patients in case of emergencies, which contained information about the study.
A risk assessment was performed for this trial and an appropriate level of monitoring was carried out including the monitoring of patient safety.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Sep 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 20
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Worldwide total number of subjects |
20
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EEA total number of subjects |
20
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
16
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From 65 to 84 years |
4
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment start date: 29/05/2013 Recruitment end date: 08/09/2015 Total Number of sites: 15 | |||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
522 patients screened. Patients were excluded for 1 of the following reasons: not 18-70 years of age, not 18-75 years of age (20/08/2014,age range extended) Pelvic MRI disease not meet eligibility criteria. Metastatic disease. Tumour not 4-12cm from anal verge. Previous radiotherapy. Recent surgery. WHO PS >1, Patient refusal. Clinical decision. | |||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A | |||||||||
Arm description |
FOLFOX + bevacizumab: • Bevacizumab 5 mg/kg IV over 30 – 90 minutes (cycles 1 – 5) • Oxaliplatin 85 mg/m2 IV over 2 hours • Folinic acid 350 mg IV over 2 hours • 5FU 3200 mg/m2 IV continuous infusion over 48 hours | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
5 mg/kg on day 1 of each cycle, 25 mg/kg in total over 5 cycles
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
85 mg/m2 on day 1 of each cycle, 510 mg/m2 in total over 6 cycles
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Investigational medicinal product name |
Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
3200 mg/m2 as continuous infusion over 48 hours starting on day 1 of each cycle, 19200 mg/m2 in total over 6 cycles
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Arm title
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Arm B | |||||||||
Arm description |
FOLFOXIRI + Bevacizumab. Given every 2 weeks for 12 weeks (6 cycles) • Bevacizumab 5 mg/kg IV over 30 – 90* minutes (cycles 1 – 5 only) • Irinotecan 165 mg/m2 IV over 1 hour • Oxaliplatin 85 mg/m2 IV over 2 hours • 5FU 3200 mg/m2 IV continuous infusion over 48 hours | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
5 mg/kg on day 1 of each cycle, 25 mg/kg in total over 5 cycles
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
85 mg/m2 on day 1 of each cycle, 510 mg/m2 in total over 6 cycles
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Investigational medicinal product name |
Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
3200 mg/m2 as continuous infusion over 48 hours starting on day 1 of each cycle, 19200 mg/m2 in total over 6 cycles
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Investigational medicinal product name |
Irinotecan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
165 mg/m2 on day 1 of each cycle, 990 mg/m2 in total over 6 cycles
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Trial
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A
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Reporting group description |
FOLFOX + bevacizumab: • Bevacizumab 5 mg/kg IV over 30 – 90 minutes (cycles 1 – 5) • Oxaliplatin 85 mg/m2 IV over 2 hours • Folinic acid 350 mg IV over 2 hours • 5FU 3200 mg/m2 IV continuous infusion over 48 hours | ||
Reporting group title |
Arm B
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Reporting group description |
FOLFOXIRI + Bevacizumab. Given every 2 weeks for 12 weeks (6 cycles) • Bevacizumab 5 mg/kg IV over 30 – 90* minutes (cycles 1 – 5 only) • Irinotecan 165 mg/m2 IV over 1 hour • Oxaliplatin 85 mg/m2 IV over 2 hours • 5FU 3200 mg/m2 IV continuous infusion over 48 hours |
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End point title |
Pathological complete response (pCR) in the histological specimen | |||||||||||||||
End point description |
The primary endpoint for this trial is the pathological complete response rate (pCR). The proportion of patients in each arm who achieve a pCR will be presented, along with a 95% confidence interval (CI). pCR will be assessed after surgery. Within each group the achieved pCR rate will be compared to the rate achieved by radiotherapy alone (5%).
The study is powered on the assumption that a substantial proportion of patients will have a pCR. It is well recognised that patients who have a complete clinical response both on imaging and clinical examination will from time to time refuse surgery. For the purpose of this study, patients who have a sustained clinical complete response at 12 months will be considered the same as a patient with a complete pathological response. In contrast, patients with a transient clinical response where local endoluminal or pelvic relapse is observed within this 12 month timeframe will not.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
pCR will be assessed after surgery.
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Statistical analysis title |
Pathological Complete response rate | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary endpoint for this trial is the pathological complete response rate (pCR). The proportion of patients in each arm who achieve a pCR will be presented, along with a 95% confidence interval (CI). pCR will be assessed after surgery. The analysis was not powered for a direct comparison between treatment groups. The analysis was powered to compare the pCR rates in each group with historical controls data (pCR rate in radiotherapy alone in historical controls is 5%).
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Comparison groups |
Arm A v Arm B
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Number of subjects included in analysis |
20
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [1] | |||||||||||||||
Method |
single proportion in each treatment | |||||||||||||||
Parameter type |
single proportion in FOLFOXIRI arm | |||||||||||||||
Point estimate |
0.22
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Confidence interval |
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level |
90% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.04 | |||||||||||||||
upper limit |
0.55 | |||||||||||||||
Notes [1] - A’Hern single stage design, ie, single proportion test |
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End point title |
RECIST response rate | ||||||||||||||||||
End point description |
RECIST response rate will be presented as percentages with corresponding 95% CIs. Time to event outcomes will be estimated using the Kaplan-Meier method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
This will be assessed after chemotherapy has ended. Complete response and Partial response will be considered as responses. The best response during chemotherapy will be given for each patient.
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Notes [2] - Measured in Percentage [3] - Measured in Percentage |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
CRM negative resection rate | ||||||||||||||||||
End point description |
CRM negative resection rate: those with a resection distance >1mm amongst those having surgery.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post surgery. Those with a resection distance >1mm amongst those having surgery.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
T and N stage downstaging | ||||||||||||||||||
End point description |
This will examine T and N stage to assess whether stage has worsened from baseline to post-treatment. A patient will be considered to have downstaged if i) both T and N stage decrease; or ii) either T or N stage decreases and the other remains stable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline to post-treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression free survival (PFS) | ||||||||||||||||||
End point description |
Defined as time from randomisation to disease progression or death, whichever occurs first. Disease progression will be assessed by the RECIST criteria at pre-cycle 4 and post-treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Disease progression will be assessed at pre-cycle 4 and post-treatment.
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Notes [4] - percentage [5] - percentage |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Disease free survival | |||||||||||||||
End point description |
Defined as the time from surgery with complete resections (R0) to the occurrence of relapse, second colorectal primary or death from any cause, whichever occurs first. Only subjects who have a complete resection (R0) will be included in this analysis. Patients who are alive, without recurrence and with no secondary colorectal cancer at the time of cut-off will be right-censored at the most recent date of assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From surgery to the occurrence of relapse, second colorectal primary or death from any cause, whichever occurs first.
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Notes [6] - measured as percentage [7] - measured as percentage |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||||||||
End point description |
Defined as the time from study entry until death. The OS of all subjects and of the subgroup who had complete resection (R0) will be calculated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomisation to death.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Local control | |||||||||||||||
End point description |
This will be assessed just for those patients who attain a CRM negative resection. This will be measured from date of surgery until local failure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
This will be measured from date of surgery until local failure.
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Notes [8] - measured as percentage [9] - measured as percentage |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
1-year colostomy rate | |||||||||||||||
End point description |
This will be assessed post-surgery. The proportion of patients with an unreversed stoma one-year after surgery will be considered to have a colostomy at 1-year.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to one year post surgery.
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Notes [10] - measured as percentage [11] - measured as percentage |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Chemotherapy compliance | |||||||||||||||||||||
End point description |
Dose reductions and dose delays to all chemotherapy agents will be recorded.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Start to end of treatment
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Tumour Regression Grade | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Results from the post-resection tumour sample
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All adverse events that occurred between informed consent and 3 months after surgery to remove the rectal tumour were recorded.
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events pertaining to the study drugs were closely monitored throughout the trial. Patient's GP were informed of their participation and asked to report all serious side effects immediately to sites. Patient cards and diaries were also issued to patients and reviewed before each treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4.03
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Arm B
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Dec 2013 |
Minimum time from finishing bevacizumab treatment to having surgery changed from 6 wks to 8 wks.
Volume of blood collected increased from 9mls to 24 mls at each time-point.
Safety information for bevacizumab added for necrotising faciitis & thromboembolisms.
PIS: Contraceptive advice clarified. Additional safety information added from updated SPCs. Information about MRI scans added
ICF: Additional MRI scans are now optional for patients as sites with the facilities
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11 Jul 2014 |
Inclusion criteria:
Increased upper age limit of eligible patients from 70 to 75
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17 Nov 2014 |
Inclusion criteria:
To include T4b patients
Exclusion Criteria:
Bisphosphonates wording changed
Bisphosphonates added to list of concomitant medications
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05 Mar 2015 |
Inclusion criteria:
T3 tumours extending (≥ 4 mm), beyond the muscularis propria N0–N2
Tumours (involving or threatening the peritoneal surface)
OR presence of macroscopic extramural venous invasion (V2 disease)
AND for tumours below the peritoneal reflection, the primary tumour or involved lymph node (on MRI) must be >1 mm from the mesorectal fascia
Exclusion Criteria:
Circumferential resection margins has been removed.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30258994 |