E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Moderately to severely active Crohn's disease |
Malattia di Crohn attiva da moderata a grave |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Digestive System and Oral Physiological Phenome |
Sistema digestivo e fenomeno fisiologico orale |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10011401 |
E.1.2 | Term | Crohn's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives are: - To evaluate the efficacy of IV induction regimens of Ustekinumab in inducing clinical response in subjects with moderately to severely active Crohn's disease. - To evaluate the safety of IV induction regimens of Ustekinumab in subjects with moderately to severely active Crohn's disease. |
Gli obiettivi primari sono i seguenti: • valutare l’efficacia dei regimi di induzione con ustekinumab per via endovenosa (EV) nella determinazione della risposta clinica in soggetti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave; • valutare la sicurezza dei regimi di induzione con ustekinumab per via EV in soggetti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are: - To evaluate the efficacy of IV induction regimens of Ustekinumab in inducing clinical remission. - To evaluate the efficacy of IV induction regimens of Ustekinumab in improving disease-specific health-related quality of life. - To evaluate the pharmacokinetics and pharmacodynamics of Ustekinumab therapy, including changes in C-reactive protein (CRP), fecal calprotectin, fecal lactoferrin, and other pharmacodynamic biomarkers. - To provide, along with induction study CNTO1275CRD3001, the target study population to be evaluated in the maintenance study CNTO1275CRD3003. |
Gli obiettivi secondari sono i seguenti: • valutare l’efficacia dei regimi di induzione con ustekinumab per via EV nell’indurre la remissione clinica; • valutare l’efficacia dei regimi di induzione con ustekinumab per via EV nel migliorare la qualita' di vita correlata alla salute in pazienti con malattia di Crohn; • valutare la farmacocinetica e la farmacodinamica di ustekinumab, incluse le variazioni nei livelli di proteina C reattiva (PCR), calprotectina fecale, lattoferrina fecale e altri biomarcatori farmacodinamici; • individuare, insieme con lo studio di induzione CNTO1275CRD3001, la popolazione di studio target da valutare nello studio di mantenimento CNTO1275CRD3003. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be a man or woman ≥ 18 years of age. 2. Have Crohn`s disease or fistulizing Crohn`s disease of at least 3 months` duration, with colitis, ileitis, or ileocolitis, confirmed at any time in the past by radiography, histology, and/or endoscopy. 3. Have active Crohn`s disease, defined as:a. A baseline CDAI score of ≥ 220 and ≤ 450, AND b. At least one of the following: 1)An abnormal CRP (> 0.3 mg/dL or > 3.0 mg/L ) at screening; OR 2) Calprotectin > 250 mg/kg at screening; OR 3) Endoscopy with evidence of active Crohn`s disease during the current disease flare. The endoscopy must have occurred within 3 months prior to baseline. 4. Meet the following requirements for prior or current medications for Crohn`s disease: a. Has failed conventional therapy: 1) Is currently receiving corticosteroids and/or immunomodulators at adequate therapeutic doses; OR 2) Has a history of failure to respond to or tolerate an adequate course of corticosteroids and/or immunomodulators; OR 3) Is corticosteroid dependent or has had a history of corticosteroid dependency; AND b. Has not previously demonstrated inadequate response or intolerance to 1 or more TNF antagonist therapies. 5. Adhere to the following requirements for concomitant medication for the treatment of Crohn`s disease. The following medications are permitted provided doses meeting the requirements below are stable for or have been discontinued at least 3 weeks prior to baseline (Week 0), unless otherwise specified. a. Oral 5-ASA compounds. b. Oral corticosteroids at a prednisone-equivalent dose of ≤ 40 mg/day or ≤ 9 mg/day of budesonide. c. Antibiotics being used as a primary treatment of Crohn`s disease. d. Subjects receiving conventional immunomodulators must have been taking them for ≥ 12 weeks, and on a stable dose for a least 4 weeks prior to baseline. 6. Have screening laboratory test results within the parameters mentioned in the protocol: 7. Are considered eligible according to the TB screening criteria mentioned in the protocol: 8. If a woman, before entry she must be: a. Postmenopausal, defined as 1) > 45 years of age with amenorrhea for at least 18 months, OR 2) > 45 years of age with amenorrhea for at least 6 months and a serum follicle stimulating hormone (FSH) level > 40 IU/mL OR b. Menstrual 1) Surgically sterile, or 2) If heterosexually active, practicing a highly effective method of birth control, including hormonal prescription oral contraceptives, contraceptive injections, contraceptive patch, intrauterine device, double-barrier method, or male partner sterilization, consistent with local regulations regarding use of birth control methods for subjects participating in clinical trials, for the duration of their participation in the study and for 20 weeks after receiving study agent, or 3) Not heterosexually active. 9. If a woman of childbearing potential, she must have a negative serum β-human chorionic gonadotropin (β-hCG) pregnancy test at screening; and a negative urine pregnancy test at Week 0. 10. If a man and heterosexually active with a woman of childbearing potential,and not surgically sterile, he must agree to use a double barrier method of birth control and to not donate sperm during the study and for 20 weeks after receiving study agent. 11. Be willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol. 12. Sign an informed consent document indicating that they understand the purpose of and procedures required for the study and are willing to participate in the study, and intend to participate in the maintenance study if eligible. |
1. Soggetti di entrambi i sessi di eta' >= 18 anni. 2. Malattia di Crohn o malattia di Crohn fistolizzante da almeno 3 mesi, con colite, ileite o ileocolite, confermata da precedenti esami radiografici, istologici e/o endoscopici. 3. Malattia di Crohn in fase attiva, definita come: a. un punteggio CDAI basale >= 220 e <= 450; E b. almeno uno dei seguenti parametri: 1) un livello anomalo di PCR (>0.3 mg/dL o> 3.0 mg/L) allo screening; OPPURE 2) calprotectina > 250 mg/kg allo screening; OPPURE 3) evidenza endoscopica di malattia di Crohn attiva durante l’esacerbazione corrente. L’endoscopia deve essere stata effettuata nei 3 mesi precedenti il basale. 4. Il soggetto soddisfa i seguenti requisiti relativi alla terapia farmacologica precedente o corrente per la malattia di Crohn: a. non ha risposto alla terapia convenzionale: 1) e' attualmente in terapia con corticosteroidi e/o immunomodulatori a dosi terapeutiche adeguate; OPPURE 2) non ha precedentemente risposto o non ha tollerato un ciclo adeguato di terapia con corticosteroidi e/o immunomodulatori; OPPURE 3) e' dipendente dai corticosteroidi o presenta una storia di dipendenza da corticosteroidi; E b. non ha precedentemente dimostrato risposta inadeguata o intolleranza a 1 o piu' terapie con antagonisti del TNF. 5. Il soggetto soddisfa i requisiti seguenti relativi alla terapia farmacologica concomitante per il trattamento della malattia di Crohn. Sono consentiti i farmaci seguenti a condizione che le dosi rispondano ai requisiti indicati di seguito e, per almeno 3 settimane prima del basale (Settimana 0), salvo diversamente specificato, siano stabili o ne sia stata interrotta l’assunzione. a. Composti di 5-ASA per via orale. b. Corticosteroidi per via orale a una dose equivalente a <= 40 mg/die di prednisone o <= 9 mg/die di budesonide. c. Antibiotici assunti come trattamento primario della malattia di Crohn. d. I soggetti che ricevono immunomodulatori convenzionali devono averli assunti per >= 12 settimane e a una dose stabile per almeno 4 settimane precedenti il basale. 6. I risultati degli esami di laboratorio allo screening rientrano nei parametri indicati nel protocollo. 7. I soggetti sono considerati idonei in base ai criteri di screening per la TB indicati nel protocollo. 8. Prima dell’ingresso nello studio i soggetti di sesso femminile devono essere: a. in post-menopausa, definita come: 1) eta' > 45 anni con amenorrea da almeno 18 mesi; OPPURE 2) eta' > 45 anni con amenorrea da almeno 6 mesi e una concentrazione sierica di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 IU/mL; OPPURE b. se in eta' fertile 1) chirurgicamente sterili; oppure 2) se eterosessualmente attive, devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace, inclusi contraccettivi ormonali per via orale soggetti a prescrizione, iniezioni anticoncezionali, cerotto anticoncezionale, dispositivo intrauterino, metodo di doppia barriera o sterilizzazione del partner, in conformita' con le normative locali sull’uso dei metodi di contraccezione per i soggetti partecipanti a sperimentazioni cliniche, per la durata della loro partecipazione allo studio e per 20 settimane dopo l’assunzione del farmaco in studio; oppure 3) non essere eterosessualmente attive. 9. Le donne in eta' fertile devono risultare negative a un test di gravidanza su siero per la gonadotropina corionica umana (β-hCG) effettuato allo screening nonche' a un test di gravidanza su urine effettuato alla Settimana 0. 10. I soggetti di sesso maschile eterosessualmente attivi, e nonchirurgicamentesterili con partner in eta' fertile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo di doppia barriera e a non donare sperma durante lo studio e per 20 settimane dopo l’assunzione del farmaco in studio. 11. I soggetti devono essere disposti e in grado di sottostare ai divieti e alle restriz. specificati nel prot.. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has complications of Crohn`s disease such as symptomatic strictures or stenoses, short gut syndrome, or any other manifestation that might be anticipated to require surgery, could preclude the use of the CDAI to assess response to therapy, or would possibly confound the ability to assess the effect of treatment with ustekinumab. 2. Currently has or is suspected to have an abscess. Recent cutaneous and perianal abscesses are not exclusionary if drained and adequately treated at least 3 weeks prior to baseline, or 8 weeks prior to baseline for intra-abdominal abscesses, provided that there is no anticipated need for any further surgery. Subjects with active fistulas may be included if there is no anticipation of a need for surgery and there are currently no abscesses identified. 3. Has had any kind of bowel resection within 6 months or any other intra-abdominal surgery within 3 months prior to baseline. 4. Has a draining stoma or ostomy. 5. Has received any of the prescribed medications or therapies within the specified period (mentioned in the protocol). 6. Have a stool culture or other examination positive for an enteric pathogen, including Clostridium difficile toxin, in the last 4 months unless a repeat examination is negative and there are no signs of ongoing infection with that pathogen. 7. Has previously received a biologic agent targeting IL-12 or IL-23, including but not limited to ustekinumab (CNTO 1275) or briakinumab (ABT-874). 8. Has received a Bacille Calmette-Gue'rin (BCG) vaccination within 12 months or any other live bacterial or live viral vaccination within 12 weeks of baseline. 9. Has a history of, or ongoing, chronic or recurrent infectious disease, including but not limited to, chronic renal infection, chronic chest infection, recurrent urinary tract infection, or open, draining, or infected skin wounds or ulcers.10. Has current signs or symptoms of infection. Established nonserious infections need not be considered exclusionary at the discretion of the investigator. 11. Has a history of serious infection, including any infection requiring hospitalization or IV antibiotics, for 8 weeks prior to baseline. 12. Has evidence of a herpes zoster infection ≤ 8 weeks prior to baseline. 13. Has a history of latent or active granulomatous infection, including histoplasmosis or coccidioidomycosis, prior to screening. Refer to inclusion criteria for information regarding eligibility with a history of latent TB. 14. Has evidence of current active infection, including but not limited to TB (exceptions see protocol). 15. Has or ever has had a nontuberculous mycobacterial infection or serious opportunistic infection. 16. Is known to be infected with HIV, hepatitis B, or hepatitis C. 17. Has severe, progressive, or uncontrolled renal, hepatic, hematological, endocrine, pulmonary, cardiac, neurologic, cerebral, or psychiatric disease, or signs and symptoms thereof. 18. Has a transplanted organ. 19. Has a known history of lymphoproliferative disease, including lymphoma, or signs and symptoms suggestive of possible lymphoproliferative disease, such as lymphadenopathy and/or splenomegaly. 20. Has any known malignancy or has a history of malignancy. 21. Has previously undergone allergy immunotherapy for prevention of anaphylactic reactions. 22. Is unable or unwilling to undergo multiple venipunctures because of poor tolerability or lack of easy access to veins. 23. Is known to have had a substance abuse problem within the previous 12 months prior to baseline. 24. Has known allergies, hypersensitivity, or intolerance to ustekinumab or its excipients. 25. Are currently or intending to participate in any other study using an investigational agent or procedure during participation in this study. 26. Is a woman who is pregnant, or breast-feeding, or planning to become |
1. Complicanze della malattia di Crohn come stenosi sintomatiche, sindrome dell’intestino corto o qualsiasi altra manifestazione per la quale si possa prevedere la necessita' di un intervento chirurgico, che potrebbe precludere l’utilizzo del punteggio CDAI per la valutazione della risposta alla terapia o che potrebbe compromettere la capacita' di valutare l’effetto del trattamento con ustekinumab. 2. Ascesso in corso o sospetto. Gli ascessi cutanei e perianali di recente insorgenza non costituiscono motivo di esclusione qualora sottoposti a drenaggio e adeguatamente trattati almeno 3 settimane prima del basale, o 8 settimane per gli ascessi intra-addominali, a condizione che non si preveda la necessita' di un ulteriore intervento chirurgico. I soggetti con fistole attive possono essere inclusi qualora non si preveda la necessita' di un intervento e non siano stati individuati ascessi in corso. 3. Qualsiasi resezione intestinale effettuata negli ultimi 6 mesi o altri eventuali interventi intra-addominali nei 3 mesi precedenti il basale. 4. Stomia drenante. 5. Assunzione di eventuali farmaci o terapie farmacologiche dietro prescrizione nel periodo specificato (indicato nel protocollo). 6. Risultato positivo per un agente patogeno enterico, inclusa la tossina Clostridium (C) difficile, a una coltura delle feci o ad altro esame effettuato negli ultimi 4 mesi, salvo l’esame ripetuto risulti negativo e non siano presenti segni di infezione in corso con tale agente patogeno. 7. Precedente assunzione di un agente biologico diretto contro l’IL-12 o l’IL-23 inclusi, a titolo esemplificativo, ustekinumab (CNTO 1275) o briakinumab (ABT-874). 8. Inoculazione di un vaccino con il bacillo Calmette-Gue'rin (BCG) o di altri eventuali vaccini vivi batterici o virali rispettivamente nei 12 mesi e nelle 12 settimane precedenti il basale. 9. Malattia infettiva cronica o ricorrente precedente o in corso, incluse, a titolo esemplificativo, infezione renale cronica, infezione toracica cronica, infezione ricorrente del tratto urinario o ferite o ulcere cutanee aperte, drenanti o infette. 10. Segni o sintomi correnti di infezione. Le infezioni non gravi accertate possono non costituire motivo di esclusione a discrezione dello sperimentatore. 11. Storia di infezione grave, inclusa qualsiasi infezione che richieda l’ospedalizzazione o la somministrazione di antibiotici per via EV, nelle 8 settimane precedenti il basale. 12. Evidenza di infezione da herpes zoster <= 8 settimane prima del basale. 13. Storia di infezione granulomatosa latente o attiva, incluse istoplasmosi o coccidioidomicosi, precedente allo screening. Si faccia riferimento ai criteri di inclusione per informazioni sull’idoneita' dei soggetti con una storia di TB latente. 14. Evidenza di infezione attiva in corso inclusa, a titolo esemplificativo, la TB (per le eccezioni vedere il protocollo). 15. Eventuale infezione micobatterica non tubercolare o infezione opportunistica grave precedente o in corso. 16. Infezione nota da virus dell’HIV, dell’epatite B o dell’epatite C. 17. Presenza o segni e sintomi di malattia renale, epatica, ematologica, endocrina, polmonare, cardiaca, neurologica, cerebrale o psichiatrica grave, progressiva o non controllata. 18. Storia di trapianto d’organo. 19. Storia nota di malattia linfoproliferativa, tra cui il linfoma, o segni e sintomi indicativi di una possibile malattia linfoproliferativa come la linfoadenopatia e/o la splenomegalia. 20. Eventuali neoplasie note o storia di neoplasia. 21. Precedente terapia antiallergica per la prevenzione di reazioni anafilattiche. 22. Incapacita' o mancata disponibilita' a sottoporsi a piu' venipunture per scarsa tollerabilita' o difficile accesso venoso. 23. Problema noto di abuso di sostanze nei 12 mesi precedenti il basale. 24. Allergie, ipersensibilita' o intolleranza note a ustekinumab o ai suoi eccipienti. 25. ...segue. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is clinical response at Week 6, defined as a reduction from baseline in the CDAI score of ≥ 100 points. Subjects with a baseline CDAI score of ≥ 220 to ≤ 248 points are considered to be in clinical response if a CDAI score of < 150 is attained. |
L’endpoint primario e' la risposta clinica alla Settimana 6, definita come riduzione del punteggio CDAI >=100 punti rispetto al basale. I soggetti con punteggio CDAI basale >=220 e <=248 punti sono considerati in risposta clinica se raggiungono un punteggio CDAI <150. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At week 6 |
Alla settimana 6 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The major secondary endpoints, in order of importance, are: 1. Clinical remission at Week 8, defined as a CDAI score of < 150 points. 2. Clinical response at Week 8. 3. 70-point response at Week 6, defined as a reduction from baseline in the CDAI score of ≥ 70 points. 4. 70-point response at Week 3. |
Gli endpoint secondari maggiori in ordine di importanza sono: 1. remissione clinica alla Settimana 8, definita come punteggio CDAI < 150 punti;2. risposta clinica alla Settimana 8; 3. risposta di 70 punti alla Settimana 6, definita come riduzione del punteggio CDAI rispetto al basale >=70 punti;4. risposta di 70 punti alla Settimana 3. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At week 3, 6 and 8 |
Alla settimana 3, 6 e 8 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
Croatia |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
New Zealand |
Russian Federation |
South Africa |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Subjects entering maintenance study CNTO1275CRD3003 will be considered to have completed induction study CNTO1275CRD3002 if they've completed the Week 8 visit. Subjects not entering maintenance study CNTO1275CRD3003 will be considered to have completed induction study CNTO1275CRD3002 if they've completed the safety follow up visit approximately 20 weeks after study agent administration at Week 0. |
Per i soggetti inclusi nello studio di mantenimento CNTO1275CRD3003 lo studio di induzione CNTO1275CRD3002 sarà considerato completato qualora si siano sottoposti alla visita della Settimana 8.Per i soggetti non inclusi nello studio di manteniment |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |