| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| CHRONIC IDIOPATHIC URTICARIA (CIU) |
| URTICARIA IDIOPÁTICA CRÓNICA (UIC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Itch/Hives without known cause |
| Prurito/ronchas crónico/as sin causa conocida |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021247 |
| E.1.2 | Term | Idiopathic urticaria |
| E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective
To evaluate the efficacy of omalizumab compared with placebo in patients with refractory chronic idiopathic urticaria (CIU) receiving concomitant H1 antihistamine therapy |
Objetivo principal
Evaluar la eficacia de omalizumab en comparación con el placebo en pacientes con urticaria idiopática
crónica (UIC) resistente al tratamiento que reciben tratamiento concomitante con antihistamínicos H1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives
To evaluate the safety of omalizumab therapy in patients with refractory CIU
To evaluate onset of clinical effect of omalizumab therapy in CIU
To evaluate the dose of omalizumab therapy in patients with refractory CIU
To evaluate duration of response after withdrawal of omalizumab in patients with refractory CIU
To evaluate the quality-of-life benefit of omalizumab therapy in patients with refractory CIU |
Objetivos secundarios
-Evaluar la seguridad del tratamiento con omalizumab en pacientes con UIC resistente al tratamiento.
-Evaluar el inicio del efecto clínico del tratamiento con omalizumab en la UIC. -Evaluar la dosis del
tratamiento con omalizumab en pacientes con UIC resistente al tratamiento. -Evaluar la duración de la
respuesta después de la retirada de omalizumab en pacientes con UIC resistente al tratamiento.
-Evaluar el beneficio sobre la calidad de vida del tratamiento con omalizumab en pacientes con UIC
resistente al tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
DNA REPOSITORY SUBSTUDY IN ASSOCIATION WITH XOLAIR (OMALIZUMAB) STUDY Q4881g
Date : 24 September 2010
Version 1
The primary objective of this study is to perform exploratory analyses to generate hypotheses identifying genes associated with treatment response, toxicity, or disease risk. If such genetic hypotheses are identified, they may be tested in future clinical studies within this therapeutic area. |
SUBESTUDIO DE BANCO DE ADN EN ASOCIACIÓN CON EL ESTUDIO Q4881g DE
XOLAIR® (OMALIZUMAB) Version 1 Fecha: 24 de Septiembre de 2010 El objetivo principal de
este estudio es realizar análisis exploratorios para generar hipótesis que identifiquen genes asociados
con la respuesta al tratamiento, la toxicidad o el riesgo de enfermedad. En caso de identificar dichas
hipótesis genéticas, éstas podrán analizarse en futuros estudios clínicos dentro de este área terapéutica. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet the following criteria for study entry:
1. Aged 12-75 years (age limits may vary dependent upon regional restrictions).
2. Diagnosis of CIU refractory to H1 antihistamines at the time of randomization,
as defined by all of the following:
The presence of itch and hives for >=8 consecutive weeks at any time prior
to enrollment despite current use of H1 antihistamine treatment during this
time period UAS7 score (range 0-42) >= 16 and itch component of UAS7 (range 0-21) >=8 during 7 days prior to randomization (Week 0) In-clinic UAS>= 4 on at least one of the screening visit days (Day -14, Day - 7 or Day 1) Patients must have been on an approved dose of an H1 antihistamine for CIU for at least the 3 consecutive days immediately prior to the Day -14 screening visit and must document current use on the day of the initial screening visit. CIU diagnosis for >= 6 months.
3. Willing to give written informed consent, adhere to the visit schedules and meet study requirements.For those patients below the legal age of consent, the child must be willingto give written informed assent and the parent(s)/guardian(s) must be willing to give written informed consent. For patients below the legal age of consent, both child and parent must be able to adhere to dose and visit schedules and meet study requirements.
4. Willing and able to complete a daily symptom eDiary for the duration of the
study.
5. Patients must not have any missing eDiary entries in the 7 days prior to
randomization. |
Los pacientes deberán cumplir los criterios siguientes para entrar en el estudio: 1.Edad comprendida entre 12 y 75 años (los límites de edad pueden variar dependiendo de las restricciones regionales)
2.Diagnóstico de UIC resistente a antihistamínicos H1 en el momento de la asignación aleatoria, según lo definido por todo lo siguiente:
La presencia de prurito y habones durante >=8 semanas consecutivas
en cualquier momento previo a la inclusión en el estudio a pesar del uso actual de tratamiento con antihistamínicos H1 durante este periodo. Puntuación UAS7 (intervalo 0-42) >=16 y componente de prurito de la UAS7 (intervalo 0-21) >=8 durante los 7 días previos a la asignación aleatoria (semana 0).
UAS en consulta >=4 en al menos uno de los días de visita de selección (día -14, día -7 o día 1). Los pacientes deben haber estado en tratamiento con una dosis aprobada de un antihistamínico H1 para la UIC durante al menos 3 días consecutivos inmediatamente antes de la visita de selección del día -14 y
debe documentarse el uso actual en el día de la visita de selección inicial. Diagnóstico de UIC durante >=6 meses.
3.Voluntad de dar el consentimiento informado por escrito, así como cumplir el programa de visitas y los requisitos del estudio. En el caso de pacientes que no tengan edad legal para dar su consentimiento, el niño debe tener voluntad de dar su asentimiento informado por escrito y los progenitores o tutores deben tener voluntad de dar su consentimiento informado por escrito. En el caso
de pacientes que no tengan edad legal para dar su consentimiento, tanto el niño como el progenitor deben ser capaces de cumplir con los programas de dosificación y visitas, así como con los requisitos del estudio.
4.Voluntad y capacidad para rellenar un eDiario de síntomas diariamente durante todo el tiempo que dure el estudio.
5.Los pacientes no deben tener ninguna omisión en las entradas del eDiario
en los 7 días previos a la asignación aleatoria. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from study entry:
1. Treatment with an investigational agent within 30 days of Day -14.
2. Weight less than 20 kg (44 lbs).
3. Clearly defined underlying etiology for chronic urticarias other than CIU (main
manifestation being physical urticaria). This includes the following urticarias:
Acute, solar, cholinergic, heat, cold, aquagenic, delayed pressure or contact
As well as the following diseases as these diseases may have symptoms
of urticaria or angioedema Urticarial vasculitis, urticaria pigmentosa, erythema multiforme, mastocytosis, hereditary or acquired angioedema, lymphoma, leukemia, or generalized cancer.
4. Evidence of parasitic infection defined as having the following three items:
Risk factors for parasitic disease (living in an endemic area, chronic GI symptoms, travel within the last 6 months to an endemic area and/or chronic immunosuppression) AND An absolute eosinophil count more than twice the upper limit of normal AND Evidence of parasitic colonization or infection on stool evaluation for ova and parasites. Note that stool ova and parasite evaluation will only be conducted in patients with both risk factors and an eosinophil count more than twice the upper limit of normal.
5. Atopic dermatitis, bullous pemphigoid, dermatitis herpetiformis, senile pruritus or other skin disease associated with itch.
6. Previous treatment with omalizumab within a year prior to Day -14.
7. Routine (daily or every other day during 5 or more consecutive days) doses of the following medications within 30 days prior to Day -14: systemic or cutaneous (topical) corticosteroids (prescription or over the counter), hydroxychloroquine, methotrexate, cyclosporine, or cyclophosphamide.
8. IV immunoglobulin G (IVIG), or plasmapheresis within 30 days prior to Day -14.
9. Regular (daily/every other day) doxepin (oral) use within 14 days prior to
Day -14.
10. Any H2 antihistamine use within 7 days prior to Day -14.
11. Any LTRA (montelukast or zafirlukast) within 7 days prior to Day -14.
12. Any H1 antihistamines at greater than approved doses within 3 days prior to
Day -14.
13. Patients with current malignancy, history of malignancy, or currently under
work-up for suspected malignancy except non-melanoma skin cancer that has
been treated or excised and is considered resolved.
14 .Hypersensitivity to omalizumab or any component of the formulation.
15. History of anaphylactic shock.
16. Presence of clinically significant cardiovascular, neurological, psychiatric,
metabolic or other pathological conditions that could interfere with the
interpretation of the study results and or compromise the safety of the patients.
17. Medical examination or laboratory findings that suggest the possibility of
decompensation of co-existing conditions for the duration of the study.
Any items that are cause for uncertainty must be reviewed with the Medical Monitor.
18. Inability to comply with study and follow-up procedures.
19. Evidence of current drug or alcohol abuse.
20. Nursing women or women of childbearing potential, defined as all women
physiologically capable of becoming pregnant, including women whose career, lifestyle, or sexual orientation precludes intercourse with a male partner and women whose partners have been sterilized by vasectomy or other means, UNLESS they meet the following definition of post-menopausal: 12 months of natural (spontaneous) amenorrhea or 6 months of spontaneous amenorrhea with serum FSH levels > 40 mIU/mL or 6 weeks post-surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy) or hysterectomy OR are using one or more of the following acceptable methods of contraception: surgical sterilization (e.g., bilateral tubal ligation, vasectomy), hormonal contraception (implantable, patch, oral), and double-barrier methods (any double combination of: IUD, male or female condom with spermicidal gel, diaphragm, sponge, or cervical cap).
21. Contraindications to diphenhydramine: Overreactivity against the agent
diphenhydramine, other antihistaminic agents, or other components of this agent; acute bronchial asthma; acute angle-closure glaucoma; pheochromocytoma; hyperplasia of the prostate gland with formation of residual urine; epilepsy; hypokalemia; hypomagnesemia; bradycardia; a congenital long QT syndrome or other clinically significant cardial disorders (especially coronary heart disease, disturbances in conduction, arrhythmias); the simultaneous application of drugs which prolong the QT interval (e.g., antiarrhythmic drugs class IA or III, antibiotics, cisapride, malaria drugs, antihistaminic drugs, neuroleptic drugs) or lead to hypokalemia (e.g., certain diuretic drugs); the simultaneous application of MAO inhibitors; the simultaneous uptake of alcohol. |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:
1.Tratto con un fármaco en investigación en los 30 días previos al día-14.
2.Peso inferior a 20 kg (44 libras).
3.Etiología subyacente claramente definida para urticarias crónicas que no sean UIC (siendo la principal manifestación la urticaria física). Esto incluye las siguientes urticarias: Aguda, solar, colinérgica, por calor, por frío, acuagénica, retardada por presión o por contacto. Tanto las siguientes enfermedades
como estas enfermedades pueden tener los mismos síntomas de urticaria o angioedema. Vasculitis urticariana, urticaria pigmentosa, eritema multiforme, mastocitosis, angioedema hereditario o adquirido, linfoma, leucemia o cáncer generalizado.
4.Pruebas de infección parasitaria definida como la presencia de los tres elementos siguientes: Factores de riesgo para enfermedad parasitaria (vivir en una zona endémica, síntomas GI crónicos, viaje en los últimos 6 meses a una zona endémica y/o inmunodepresión crónica). Y Un recuento absoluto de eosinófilos de más de dos veces el límite superior normal. Y Pruebas de colonización o infección parasitaria en la evaluación de las heces para huevos o
parásitos. Téngase en cuenta que la evaluación de huevos o parásitos en las heces solo se realizará en
pacientes tanto con factores de riesgo como con un recuento de eosinófilos de más de dos veces el límite
superior normal.
5.Dermatitis atópica, penfigoide ampolloso, dermatitis herpetiforme, prurito senil u otras enfermedades cutáneas asociadas con prurito.
6.Tratto previo con omalizumab en el plazo de un año antes del día -14.
7.Dosis habituales (diarias o cada dos días durante 5 o más días consecutivos) de los siguientes medicamentos en los 30 días previos al día -14: corticoesteroides sistémicos o cutáneos (tópicos) (con o sin receta), hidroxicloroquina, metotrexato, ciclosporina o ciclofosfamida.
8.Inmunoglobulina G IV (IgGIV) o plasmaféresis en los 30 días previos al día -14.
9.Uso regular (diariamente/cada dos días) de doxepina (oral) en los 14 días previos al día -14.
10.Uso de cualquier antihistamínico H2 en los 7 días previos al día -14. 11.Cualquier ARLT (montelukast o zafirlukast) en
los 7 días previos al día -14.
12.Cualquier antihistamínico H1 a dosis mayores de las aprobadas en los 3
días previos al día -14.
13.Los pacientes con una neoplasia maligna actual, antecedentes de neoplasia
maligna o actualmente bajo pruebas diagnósticas por sospecha de neoplasia maligna, excepto cáncer cutáneo no melanoma que se ha tratado o extirpado y se considera curado.
14.Hipersensibilidad a omalizumab o a cualquier componente de la formulación. 15.Antecedentes de choque anafiláctico.
16.Presencia de enfermedad cardiovascular, neurológica, psiquiátrica, metabólica o cualquier otra clínicamente significativa que pudiera interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o comprometer la seguridad de los pacientes.
17.Examen médico o resultados analíticos que sugieran la posibilidad de descompensación de enfermedades coexistentes durante el estudio. Cualquier elemento que sea causa de incertidumbre debe ser revisado por el monitor clínico.
18.Incapacidad para cumplir los procedimientos del estudio y del seguimiento. 19.Indicios de toxicomanía o alcoholismo actual.
20.Las mujeres en periodo de lactancia o las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, incluyendo mujeres cuya carrera, estilo de vida u orientación sexual imposibilite las relaciones sexuales con una pareja sexual masculina y las mujeres
cuya pareja se ha esterilizado mediante vasectomía u otro medio, SALVO que cumplan la siguiente definición de posmenopáusica: 12 meses de amenorrea natural (espontánea) o 6 meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH > 40 mUI/ml o 6 semanas tras ovariectomía lateral (con o sin histerectomía) o histerectomía O estén usando uno o más de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables: esterilización quirúrgica (por ejemplo, ligadura de trompas bilateral, vasectomía), anticonceptivo hormonal (implantable, en parche, oral), y métodos de doble barrera (cualquier combinación doble de: DIU, preservativo masculino o femenino con gel espermicida, diafragma,
esponja o capuchón cervical).
21.Contraindicaciones a la difenhidramina: reactividad excesiva contra el
agente difenhidramina, otros agentes antihistamínicos u otros componentes de este agente; asma bronquial aguda; glaucoma agudo de ángulo cerrado; feocromocitoma; hiperplasia de la glándula prostática con formación de orina residual; epilepsia; hipocalemia; hipomagnesemia; bradicardia; síndrome de QT largo congénito u otra cardiopatía clínicamente significativa (especialmente cardiopatía coronaria, alteraciones en la conducción, arritmias); la aplicación simultánea de fármacos que prolongan el intervalo de QT (por ejem... |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change in weekly itch score from baseline to Week 12. The analysis of the primary endpoint will consist of treatment comparisons made using analysis of covariance (ANCOVA) controlling for baseline weekly itch score, and baseline weight (less than 80 kg vs. more than or equal to 80 kg). The ANCOVA model will be based on the mITT patients. Missing Week 12 itch scores will be imputed by carrying forward the patients baseline scores (BOCF). The Week 12 itch scores for patients who received excluded therapy listed in Section 4.4.2 by Week 12 will also be imputed using their baseline scores. |
| El criterio principal de valoración de la eficacia es el cambio en la puntuación semanal de prurito desde el inicio del estudio hasta la semana 12. El análisis del criterio principal de valoración consistirá en comparaciones entre tratamientos realizadas mediante el análisis de covarianza (ANCOVA) controlando la puntuación semanal de prurito inicial y el peso inicial (< 80 kg frente a >= 80 kg). El modelo ANCOVA se basará en la población de pacientes mITT. Las puntuaciones de prurito de la semana 12 omitidas serán atribuidas considerando las puntuaciones iniciales de los pacientes (BOCF). Las puntuaciones de prurito de la semana 12 de pacientes que reciban un tratamiento excluido de los enumerados en la sección 4.4.2 también se atribuirán usando sus puntuaciones iniciales. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
As CIU is both a disease of hives and intense itch, it is appropriate to evaluate clinical response using a composite endpoint, UAS, which incorporates both of these symptoms and this will be incorporated as a secondary endpoint.
Secondary Endpoints
1. Change from baseline in UAS7 at Week 12
2. Time to weekly itch score MID response by Week 12
3. Proportion of patients with UAS7 <=6 at Week 12
4. Change from baseline in weekly hive score at Week 12
5. Change from baseline in weekly largest hive score at Week 12
6. Proportion of weekly itch score MID responders at Week 12
7. Proportion of patients with UAS7 <=6 at Week 40
8. Change from baseline in health-related quality of life as measured by the DLQI at Week 12
9. Proportion of angioedema-free days from Week 4 to Week 12 of therapy |
Puesto que la UIC es una enfermedad que se manifiesta tanto con habones como con prurito intenso, es apropiado evaluar la respuesta clínica usando un criterio de valoración compuesto, la UAS, que incorpora ambos síntomas, por lo que se incluirá como criterio de valoración secundario.
Criterios Secundarios
1. Cambio respecto al valor inicial en la UAS7 a la semana 12
2. Tiempo hasta la respuesta de diferencia mínimamente importante (DMI) en la puntuación semanal de prurito a la semana 12
3. Proporción de pacientes con UAS7 < o = 6 en la semana 12
4. Cambio respecto al valor inicial en la puntuación semanal de habones en la semana 12
5. Cambio respecto al valor inicial en la puntuación semanal del habón más grande en la semana 12
6. Proporción de pacientes con respuesta de DMI en la puntuación semanal de prurito en la semana 12
7. Proporción de pacientes con UAS7 < o = 6 en la semana 40
8. Cambio respecto al valor inicial en la calidad de vida relacionada con la salud determinada mediante el Índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) en la semana 12
9. Proporción de días sin angioedema desde la semana 4 a la semana 12 de tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12, Week 40 |
| Semana 12, semana 40 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the last enrolled patient?s last visit. |
| El fin de ensayo de define como último paciente incluido última visita. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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