Clinical Trial Results:
MEK114267, A Phase III randomized, open-label study comparing GSK1120212 to chemotherapy in subjects with advanced or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive melanoma
Summary
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EudraCT number |
2010-022838-85 |
Trial protocol |
DE SE BE CZ GR NO GB AT IT |
Global end of trial date |
16 Dec 2016
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Results information
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Results version number |
v3(current) |
This version publication date |
31 Mar 2018
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First version publication date |
30 Nov 2017
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Other versions |
v1 , v2 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
114267
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
GlaxoSmithKline
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Sponsor organisation address |
980 Great West Road, Brentford, Middlesex, United Kingdom,
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Public contact |
GSK Response Center, GlaxoSmithKline, 1 866-435-7343,
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Scientific contact |
GSK Response Center, GlaxoSmithKline, 1 866-435-7343,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 May 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Dec 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective for this study is to establish the superiority of GSK1120212 over chemotherapy with respect to progression-free survival for subjects with advanced/metastatic BRAF V600E mutation-positive melanoma without a history of prior brain metastases
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Protection of trial subjects |
Not applicable
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Nov 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 34
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 64
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 32
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 20
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Worldwide total number of subjects |
322
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EEA total number of subjects |
211
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
251
|
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From 65 to 84 years |
70
|
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
This was a randomized open-label, multi-center Phase III study to evaluate the efficacy and safety of single agent trametinib compared with chemotherapy (CT) (dacarbazine or paclitaxel). Participants (par.) were enrolled by 86 sites in 19 countries from December 2010 to July 2011. Results as of 16 December 2016 data-cut have been presented. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants (par.) were stratified for lactate dehydrogenase and prior CT for advanced or metastatic disease. 1059 par. were screened and 322 were enrolled to receive trametinib (214 par.) or CT (108 par.) until disease progression, death, or withdrawal. Par. randomized to CT were allowed to cross-over to trametinib if disease progressed. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Randomization and Crossover Phase
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Trametinib | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with histologically confirmed cutaneous advanced or metastatic melanoma (Stage IIIC or Stage IV), with a BRAF (a human gene encoding for protein called B-Raf, which is involved in a signaling pathway and is important for cell growth) V600 E/K mutation-positive tumor sample as determined via the central BRAF mutation assay, received a Trametinib 2 milligram (mg) tablet once daily until disease progression, death, or withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trametinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received a Trametinib 2 mg tablet once daily until disease progression, death, or withdrawal.
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Arm title
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Chemotherapy | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with histologically confirmed cutaneous advanced or metastatic melanoma (Stage IIIC or Stage IV), with a BRAF V600 E/K mutation-positive tumor sample as determined via the central BRAF mutation assay, received an intravenous (IV) dose of Dacarbazine 1000 mg per square meter every 3 weeks or Paclitaxel 175 mg per square meter every 3 weeks at the discretion of the investigator, provided the participant had not received that type of chemotherapy before randomization, until disease progression, death, or withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dacarbazine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Participants received an IV dose of Dacarbazine 1000 mg per square meter every 3 weeks at the discretion of the investigator, provided the participant had not received that type of chemotherapy before randomization, until disease progression, death, or withdrawal.
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Investigational medicinal product name |
Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Participants received an IV dose of Paclitaxel 175 mg per square meter every 3 weeks at the discretion of the investigator, provided the participant had not received that type of chemotherapy before randomization, until disease progression, death, or withdrawal.
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Period 2
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Period 2 title |
Cross-over Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Cross-over from Chemotherapy to Trametinib | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomized to chemotherapy and who did not receive subsequent anti-cancer therapy after discontinuing chemotherapy were allowed to cross-over to Trametinib and received 2 mg tablet once daily until disease progression, death or withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trametinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received a Trametinib 2 mg tablet once daily until disease progression, death, or withdrawal.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: 70 of the 108 participants randomized to chemotherapy in randomization period elected to cross-over to Trametinib and were included in cross-over period. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Trametinib
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed cutaneous advanced or metastatic melanoma (Stage IIIC or Stage IV), with a BRAF (a human gene encoding for protein called B-Raf, which is involved in a signaling pathway and is important for cell growth) V600 E/K mutation-positive tumor sample as determined via the central BRAF mutation assay, received a Trametinib 2 milligram (mg) tablet once daily until disease progression, death, or withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Chemotherapy
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed cutaneous advanced or metastatic melanoma (Stage IIIC or Stage IV), with a BRAF V600 E/K mutation-positive tumor sample as determined via the central BRAF mutation assay, received an intravenous (IV) dose of Dacarbazine 1000 mg per square meter every 3 weeks or Paclitaxel 175 mg per square meter every 3 weeks at the discretion of the investigator, provided the participant had not received that type of chemotherapy before randomization, until disease progression, death, or withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Trametinib
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed cutaneous advanced or metastatic melanoma (Stage IIIC or Stage IV), with a BRAF (a human gene encoding for protein called B-Raf, which is involved in a signaling pathway and is important for cell growth) V600 E/K mutation-positive tumor sample as determined via the central BRAF mutation assay, received a Trametinib 2 milligram (mg) tablet once daily until disease progression, death, or withdrawal. | ||
Reporting group title |
Chemotherapy
|
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed cutaneous advanced or metastatic melanoma (Stage IIIC or Stage IV), with a BRAF V600 E/K mutation-positive tumor sample as determined via the central BRAF mutation assay, received an intravenous (IV) dose of Dacarbazine 1000 mg per square meter every 3 weeks or Paclitaxel 175 mg per square meter every 3 weeks at the discretion of the investigator, provided the participant had not received that type of chemotherapy before randomization, until disease progression, death, or withdrawal. | ||
Reporting group title |
Cross-over from Chemotherapy to Trametinib
|
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Reporting group description |
Participants randomized to chemotherapy and who did not receive subsequent anti-cancer therapy after discontinuing chemotherapy were allowed to cross-over to Trametinib and received 2 mg tablet once daily until disease progression, death or withdrawal. |
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End point title |
Progression-free survival in BRAF V600E mutation-positive participants without a history of brain metastases as assessed by the Investigator and Independent Review | ||||||||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) is defined as the time from randomization to the first documented occurrence of disease progression (PD) or death. PFS for investigator-assessed and blinded, independent, central review committee (BRIC)-assessed responses was summarized per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, which is a set of published rules defining when cancer participants improve (respond), stay the same (stabilize), or worsen (progress) during treatment. Disease progression is defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 millimeters (mm) or the appearance of at least 1 new lesion, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation. Primary Efficacy Population included all participants with BRAF V600E mutation-positive melanoma without a history of brain metastases.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [1] - Primary Efficacy Population |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Investigator-Assessed PFS. HR <1 indicates a lower risk with Trametinib compared with CT. HR from a stratified log-rank test was adjusted for prior chemotherapy for advanced or metastatic disease and Baseline lactate dehydrogenase.
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Comparison groups |
Trametinib v Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
273
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.44
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.31 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.64 | ||||||||||||||||||
Notes [2] - P-value from a stratified log-rank test was adjusted for prior chemotherapy for advanced or metastatic disease and Baseline lactate dehydrogenase. |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Independent Review PFS. HR <1 indicates a lower risk with Trametinib compared with CT. HR from a stratified log-rank test was adjusted for prior chemotherapy for advanced or metastatic disease and Baseline lactate dehydrogenase.
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Comparison groups |
Trametinib v Chemotherapy
|
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Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.41
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.29 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.6 | ||||||||||||||||||
Notes [3] - P-value from a stratified log-rank test was adjusted for prior chemotherapy for advanced or metastatic disease and Baseline lactate dehydrogenase. |
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End point title |
Progression-free survival in all participants | ||||||||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from the date of randomization to the first documented occurrence of PD or death. Investigator-assessed and BRIC-assessed PFS were summarized per RECIST, Version 1.1. PD is defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of one or more new lesions, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation. Intend-To-Treat (ITT) Population included all randomized participants regardless of whether or not treatment was administered.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [4] - ITT Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PFS in BRAF V600E mutation-positive participants without a history of brain metastases and without prior chemotherapy as assessed by the Investigator | |||||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from the date of randomization to the first documented occurrence of PD or death. Investigator-assessed PFS was summarized per RECIST, Version 1.1. PD is defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of one or more new lesions, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [5] - Primary Efficacy Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PFS in BRAF V600E mutation-positive participants without a history of brain metastases and with prior chemotherapy as assessed by the Investigator | |||||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from the date of randomization to the first documented occurrence of PD or death. Investigator-assessed PFS was summarized per RECIST, Version 1.1. PD is defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of one or more new lesions, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [6] - Primary Efficacy Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival in all participants | |||||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [7] - ITT Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival in BRAF V600E mutation-positive participants without a history of brain metastases | |||||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause. 99999 indicates that data were not available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [8] - Primary Efficacy Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of BRAF V600E mutation-positive participants without a history of brain metastases with Overall Response (OR) as assessed by the Investigator and Independent Review | |||||||||||||||||||||
End point description |
OR is defined as the number of participants with evidence of complete response (CR; disappearance of all target lesions. Any pathological lymph node must be less than 10 mm in the short axis) or partial response (PR: at least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions) evaluated by the Investigator and an independent review per RECIST, Version 1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [9] - Primary Efficacy Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants with OR as assessed by the Investigator and Independent Review | |||||||||||||||||||||
End point description |
OR is defined as the number of participants with evidence of complete response (disappearance of all target lesions. Any pathological lymph node must be less than 10 mm in the short axis) or partial response (at least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions) evaluated by the Investigator and an independent review per RECIST, Version 1.1.
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|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [10] - ITT Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of BRAF V600E mutation-positive participants classified as confirmed responders (CR and PR) as assessed by the Investigator | |||||||||||||||
End point description |
OR is defined as the number of participants with evidence of complete response (disappearance of all extranodal lesions. Any pathological lymph node must be less than 10 mm in the short axis) or partial response (at least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions) evaluated by the Investigator per RECIST, Version 1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [11] - ITT Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of BRAF V600K mutation-positive participants classified as confirmed responders (CR and PR) as assessed by the Investigator | |||||||||||||||
End point description |
OR is defined as the number of participants with evidence of complete response (CR; disappearance of all extranodal lesions. Any pathological lymph node must be less than 10 mm in the short axis) or partial response (PR: at least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions) evaluated by the Investigator per RECIST, Version 1.1.
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|||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [12] - ITT Population: only those participants withV600K mutation-positive melanoma were assessed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants with OR following Cross-over to Trametinib | ||||||||||
End point description |
OR is defined as the number of participants with evidence of CR (disappearance of all target lesions. Any pathological lymph node must be less than 10 millimeters in the short axis) or PR (at least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions) evaluated by the Investigator in participants following cross-over to Trametinib. The evaluation was carried out by the Investigator per RECIST, Version 1.1. Cross-over Population included the subset of participants who were randomized to CT and who elected to cross-over to Trametinib following disease progression on CT. Only participants who received at least one dose of Trametinib were included in this population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 of cross-over therapy until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 18.3 months)
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Notes [13] - Cross-over Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Response (DoR) for all BRAF V600E mutation-positive participants without a prior history of brain metastases classified as confirmed responders (CR or PR) as assessed by the Investigator Review | |||||||||||||||
End point description |
DoR is defined as the time from the first documented evidence of CR (disappearance of all target lesions. Any pathological lymph node must be less than 10 mm in the short axis) or PR (at least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions) until PD (at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of one or more new lesions, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation) or death due to any cause. DoR for the investigator-assessed (INVA) response data were summarized per RECIST, Version 1.1. Only those participants with confirmed response (CR and PR) were analyzed. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by n=X in the category titles). 99999 indicates that data were not available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [14] - Primary Efficacy Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DoR for all BRAF V600E mutation-positive participants without a prior history of brain metastases classifed as confirmed responders (CR or PR) as assessed by the Independent Review | ||||||||||||
End point description |
DoR is defined as the time from the first documented evidence of CR (disappearance of all target lesions. Any pathological lymph node must be less than 10 mm in the short axis) or PR (at least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions) until PD (at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of one or more new lesions, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation) or death due to any cause. DoR for the independently-assessed (INDA) response data were summarized per RECIST, Version 1.1. Only those participants with confirmed response (CR and PR) were analyzed. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by n=X in the category titles). 99999 indicates data was not available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [15] - Primary Efficacy Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DoR for all confirmed responders (CR or PR) as assessed by the Investigator Review | |||||||||||||||
End point description |
DoR is defined as the time from the first documented evidence of CR (disappearance of all target lesions. Any pathological lymph node must be less than 10 mm in the short axis) or PR (at least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions) until PD or death due to any cause. PD is defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of one or more new lesions, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation. DoR for the INVA response data was summarized per RECIST, Version 1.1. Only those participants with confirmed response (CR and PR) were analyzed. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by n=X in the category titles). 99999 indicates that data were not available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [16] - ITT Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DoR for all confirmed responders (CR or PR) as assessed by the Independent Review | ||||||||||||
End point description |
DoR is defined as thetime from the first documented evidence of CR (disappearance of all target lesions. Any pathological lymph node must be less than 10 mm in the short axis) or PR (at least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions) until PD or death due to any cause. PD is defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of one or more new lesions, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation. DoR for the INDA response data was summarized per RECIST, Version 1.1. Only those participants with confirmed response (CR and PR) were analyzed. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by n=X in the category titles). 99999 indicates data was not available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 20.3 months)
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Notes [17] - ITT Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DoR for all responders (CR or PR) following cross-over to Trametinib as assessed by the Investigator | ||||||||||
End point description |
DoR is defined as the time from the first documented evidence of CR (disappearance of all extra nodal lesions. Any pathological lymph node must be less than 10 mm in the short axis) or PR (at least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions) until PD or death due to any cause. PD is defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of one or more new lesions, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation. DoR data were summarized per RECIST, Version 1.1Only those participants with confirmed response (CR and PR) were analyzed. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by n=X in the category titles). 99999 indicates that data were not available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 of cross-over therapy until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 18.3 months)
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Notes [18] - Cross-over Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PFS following cross-over to Trametinib as assessed by the Investigator | ||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from the first dose of cross-over therapy to the first documented occurrence of PD or death. PFS was summarized per RECIST, Version 1.1. PD is defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of one or more new lesions, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 of cross-over therapy until the earliest date of disease progression or death due to any cause (average of 18.3 months)
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Notes [19] - Cross-over Population |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Participants were analyzed from the first dose of study medication to 28 days after discontinuation of study medication (average of 20.3 months in the Randomization Phase and 18.3 months in the Cross-over Phase).
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Adverse event reporting additional description |
Serious adverse events (SAEs) and non-serious AEs were collected in the Safety Population, comprised of all randomized participants included in the study who received at least one dose of study medication.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Trametinib
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed cutaneous advanced or metastatic melanoma (Stage IIIC or Stage IV), with a BRAF (a human gene encoding for protein called B-Raf, which is involved in a signaling pathway and is important for cell growth) V600 E/K mutation-positive tumor sample as determined via the central BRAF mutation assay, received a Trametinib 2 milligram (mg) tablet once daily until disease progression, death, or withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Chemotherapy
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed cutaneous advanced or metastatic melanoma (Stage IIIC or Stage IV), with a BRAF V600 E/K mutation-positive tumor sample as determined via the central BRAF mutation assay, received an intravenous (IV) dose of Dacarbazine 1000 mg per square meter every 3 weeks or Paclitaxel 175 mg per square meter every 3 weeks at the discretion of the investigator, provided the participant had not received that type of chemotherapy before randomization, until disease progression, death, or withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cross-over from Chemotherapy to Trametinib
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Reporting group description |
Participants randomized to chemotherapy and who did not receive subsequent anti-cancer therapy after discontinuing chemotherapy were allowed to cross-over to Trametinib and received 2 mg tablet once daily until disease progression, death or withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Oct 2010 |
Amendment 01: 1. Corrected the European Clinical Trials Database (Eudra-CT) number. 2. Changed primary endpoint to progression free survival and added crossover to GSK1120212 after progression on the chemotherapy arm based on feedback from the European Medicines Agency (EMEA). 3. After considering the standard of ophthalmological practice across different countries and after consultation with GlaxoSmithKline (GSK) ophthalmologist, GSK recommends the following changes to the ophthalmological guidelines: - Removal of perimetry from ophthalmologic exclusion criteria. Assessment of visual field defects can be done either by automated or confrontational method as per the local standard of care. - Changed requirement for color fundus photos and retinal specialist consultation such that they are recommended if available, but not mandated. Fundus photos were meant to help diagnose any changes to the retina, however adequate documentation of baseline fundus exam would also provide the same information and is the standard ophthalmological practice in a number of countries. - In par. with clinical suspicion of Retinal vein occlusion (RVO) or Central serous retinopathy (CSR), it is recommended that diagnostic studies be completed that are the standard of care in that particular country and may include color fundus photos, fluorescein angiography and/or optical coherence tomography. The studies could be done by an experienced general ophthalmologist or by a retinal specialist. 4. Changed Inclusion Criteria to allow prior treatment with ipilumimab in the adjuvant setting to expand participant population. 5. Changed exclusion to allow par. with prior brain metastases that meet specific criteria to expand participant population. 6. Removed Day 1 Cycle 3 blank column from Time and Events Table and updated several footnotes based on above changes.7. Added crossover study extension Time and Events table 8. Corrected minor administrative and typographical errors. |
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02 May 2011 |
Amendment 02: Updated contact information. Changed eligibility criteria (EC) to indicate that par. having received one prior chemotherapy regimen in the advanced/metastatic setting must have had documented progression prior to randomization. Clarified EC to allow use of low molecular weight heparin; par. with second malignancies that are indolent or definitively treated to indicate that they must be disease free for at least 3 years; par. with brain metastases to indicate that prior whole brain radiotherapy is not allowed and confirmation of stable and/or no evidence of disease is required prior to randomization; cardiac history to indicate that the time frame of ‘6 months prior to randomization’ applies to all conditions listed in that criterion. Updated crossover eligibility to allow par. who discontinue from chemotherapy arm of the study for a reason other than disease progression, but who do not receive any further anticancer treatment and eventually have documented disease progression to be eligible for crossover to GSK1120212. Clarified dosing instructions and related process. Corrected laboratory values in dose modification instructions for chemotherapy treatment arm. Clarified requirements for submission or Echocardiogram/ Multi-gated acquisition scan (ECHO/MUGA) to the central imaging vendor. Added concomitant palliative radiotherapy to Prohibited Medications Section. Removed allowance for sending tissue for BRAF mutation testing up to 6 months prior to randomization. Changed direct fundoscopy to an optional assessment within the required ophthalmic examination at screening. Changed required duration of adequate contraception usage by women of childbearing potential to 16 weeks after discontinuation of study medication. Changed tumor tissue requirements for BRAF mutation testing to indicate that tissue from the current state of disease is preferred, but tissue from primary site is also acceptable. Corrected minor administrative and typographical errors. |
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03 Oct 2011 |
Amendment 03: Data from the Phase II study (MEK113583) study with GSK1120212 in V600 mutation positive melanoma par. previously treated with chemotherapy and/or immunotherapy were presented by Dr. Lewis (University of Colorado) at Perspectives in Melanoma meeting on September 16, 2011. These phase 2 data confirm that the 2 mg QD dose of GSK1120212 is well tolerated, has clinical activity in previously treated BRAF-mutant metastatic melanoma par., and suggest that the subset of V600E mutation-positive par. with no history of prior brain metastases has a better median PFS compared to the overall study population.
Rationale for Change: Due to these phase II data, the population for the primary analysis of MEK114267 is being changed to only those par. with a BRAF V600E mutational status without a history of prior brain metastases. This change will ensure that the study focuses on the population most likely to benefit from GSK1120212. As it is still important to understand the effect of GSK1120212 in par. with BRAF V600K mutations, the secondary endpoints evaluating this population remain. Due to the limited number of par. with a prior history of brain metastases, secondary endpoints evaluating this population are not planned; however analyses including and excluding par. with a prior history of brain metastases will be explored This change to the primary endpoint is being made prior to Data Base Freeze to conduct the primary endpoint analysis of progression free survival. |
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27 Jan 2012 |
Amendment 04: Dear Investigator Letter was issued 09 January 2012 which stated that emerging data suggests that par. treated with GSK1120212 may develop hypertension or have worsening control of pre-existing hypertension. As a result, hypertension monitoring and management guidelines are being incorporated into all ongoing studies
with GSK1120212. |
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16 Feb 2012 |
Amendment 05: The planned primary analysis was completed on 27 January 2012 and reviewed by the Independent Data Monitoring Committee (IDMC) that comprised medical oncology experts and a statistician. The IDMC unanimously recommended to allow immediate crossover of any par. enrolled and treated on the chemotherapy arm to GSK1120212 (trametinib). This recommendation is based upon a clinically meaningful, statistically significant improvement in the primary endpoint of progression free survival (PFS) in the trametinib arm versus chemotherapy arm. The safety profile of GSK1120212 is consistent to what has been observed in prior studies. |
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10 Sep 2012 |
Amendment 06: There is a change from the older Parma supplies (white 0.5 mg tablets) with product codes BQ (0.5 mg), BR (1 mg), BS (2 mg) to the newer Parma supplies with commercial image (non-debossed) tablets with product codes CL/CT (0.5 mg), CM/CS (2 mg) product codes for upcoming resupplies. The investigational product description must be updated to properly describe the new supply. |
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16 Jan 2014 |
Amendment 07:
1. Updated study objectives to include secondary efficacy objective of long-term overall survival.
2. Updated definition of study completion throughout to allow for collection of long-term survival data.
3. Removed option to transition to rollover study after study completion.
4. Updated withholding criteria for visual changes.
5. Updated QTc stopping criteria.
6. Updated visit schedule.
7. Minor administrative changes and typographical corrections throughout. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |