E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Ovarian cancer |
Cancer de ovario |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer of the ovaries |
Cancer de ovarios |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10033130 |
E.1.2 | Term | Ovarian cancer NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that the combination of trabectedin (Yondelis®) and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) prolongs overall survival (OS) over carboplatin and PLD in patients with relapsed ovarian cancer progressing within 6-12 months after end of last platinum. |
Demostrar que la combinación de trabectedina (Yondelis®) y doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) prolonga la supervivencia global (SG) con respecto a carboplatino y DLP en pacientes con cáncer de ovario recidivante que presentan progresión en los 6-12 meses siguientes al final del último tratamiento con platino. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the time from randomization to subsequent chemotherapy and the overall survival counted from the administration of subsequent chemotherapy. - To evaluate serological response of CA-125 in each arm. - To compare the quality of life (QoL) in each arm using the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-C30 (QLQ-C30) and the Quality of Life Questionnaire-OV28 (QLQ-OV28). - To compare safety profile, progression free survival (PFS), objective response rate (ORR), the type and length of remission (response rate and PFS) after subsequent therapies following each of the two combinations. |
? Evaluar el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la administración de la quimioterapia posterior, y la supervivencia global calculada desde la quimioterapia posterior. ? Evaluar la respuesta serológica de CA-125 en cada grupo. ? Comparar la calidad de vida (CdV) en cada grupo mediante los cuestionarios de calidad de vida C30 (QLQ-C30) y OV28 (QLQ-OV28) de la Organización europea para la investigación y el tratamiento del cáncer (EORTC). ? Comparar el perfil de seguridad, la supervivencia sin progresión (SSP), la tasa de respuestas objetivas (TRO), el tipo y la duración de la remisión (tasa de respuesta y SSP) después de los tratamientos posteriores una vez finalizadas ambas combinaciones. ? Subensayo en determinados centros: realizar análisis farmacocinéticos (FC) en plasma y ascitis en un subgrupo de pacientes tratadas con trabectedina y DLP. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Sub-study in selected centers: To perform pharmacokinetic (PK) analyses in both plasma and ascites in a subset of patients receiving trabectedin and PLD. |
Sub-estudio en una selección de centros: Realizar análisis de farmacocinética (FC) en muestras de plasma y ascitis en un subconjunto de pacientes que reciben trabectadina y DLP. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female, aged ? 18 years 2. Histologically and/or cytologically proven epithelial ovarian, epithelial fallopian tube cancer or primary peritoneal cancer 3. Progression free interval between six and twelve (6-12) months (calculated from the first day of the last cycle of the last platinumbased chemotherapy until the date of progression confirmation through radiologic imagery). Patients may have received up to two platinum-based chemotherapy lines, of which at least one must have contained a taxane. 4. Measurable or evaluable disease confirmed by radiological imaging, such as magnetic resonance imaging (MRI), computed tomography (CT) scan, or PET/CT scan at study entry (CA-125 rise not supportedby radiological evidence of disease is not accepted as criteria for defining progression) or histological proven recurrent ovarian cancer even in the absence of postoperatively measurable or evaluable lesions. 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ? 2 6. Estimated life expectancy ? 12 weeks 7. Patients must be accessible for treatment and follow-up. 8. Adequate organ function within 14 days prior to first cycle as evidenced by: a. Peripheral blood counts and serum chemistry values: i. Hemoglobin ? 9 g/dl ii. Absolute neutrophil count (ANC) ? 1,500/?l iii. Platelet count ? 100,000/?l iv. Estimated glomerular filtration rate > 60 ml/min according to the Cockroft-Gault formula v. Creatine phosphokinase (CPK) ? 2.5 x ULN b. Hepatic function variables: i. Total bilirubin ? ULN ii. Total alkaline phosphatase ? 2.5 ULN (consider hepatic isoenzymes 5-nucleotidase if the elevation could be osseous in origin) iii. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) must be ? 2.5 x ULN 9. Patients must be able to receive dexamethasone or its equivalent, which is required if randomly assigned to treatment with trabectedin plus PLD 10. Informed consent of the patient |
1.Mujeres ? 18 años. 2.Cáncer epitelial de ovario, cáncer epitelial de trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario confirmado por métodos histológicos o citológicos. 3.Intervalo sin progresión de entre seis y doce (6-12) meses (calculado entre el primer día del último ciclo del último tratamiento con quimioterapia a base de platino y la fecha de confirmación de la progresión mediante pruebas radiológicas). Las pacientes podrán haber recibido un máximo de dos líneas de quimioterapia a base de platino, de las que al menos una tendrá que haber contenido un taxano. 4.Enfermedad mensurable o evaluable confirmada mediante pruebas radiológicas, como resonancia magnética (RM), tomografía computarizada (TC) o PET/TC en el momento de incorporación al ensayo (la evaluación del CA-125 no respaldada por datos radiológicos de enfermedad no se acepta como criterio para definir la progresión) o cáncer de ovario recidivante confirmado histológicamente incluso en ausencia de lesiones mensurables o evaluables de forma postoperatoria. 5.Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 2. 6.Esperanza de vida prevista ? 12 semanas. 7.Las pacientes deben poder ser objeto de tratamiento y seguimiento. 8.Función orgánica adecuada en los 14 días anteriores al primer ciclo, según lo puesto de manifiesto por: a.Recuentos celulares en sangre periférica y valores de bioquímica sérica: i.Hemoglobina ? 9 g/dl ii.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.500/?l iii.Recuento de plaquetas ? 100.000/?l iv.Filtración glomerular calculada > 60 ml/min. conforme a la fórmula de Cockroft-Gault v.Creatina fosfocinasa (CPK) ? 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) b.Variables de función hepática: i.Bilirrubina total ?LSN ii.Fosfatasa alcalina total ? 2,5 veces el LSN (valorar la isoenzima hepática 5-nucleotidasa en caso de que la elevación pudiera ser de origen óseo) iii.Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ? 2,5 veces el LSN 9.Las pacientes han de poder recibir dexametasona o un equivalente, requisito necesario en caso de ser asignadas al azar al tratamiento con trabectedina más DLP. 10.Consentimiento informado de la paciente. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Non epithelial ovarian or mixed epithelial/non epithelial tumors (e.g., Mullerian tumors) 2. Patients who did not respond to last platinum-based therapy or in whom last relapse occurred < 6 months or > 12 months from the last dose of platinum 3. Bowel obstruction, sub-occlusive disease or the presence of symptomatic brain metastases 4. Pre-existing grade > 1 motor or sensory neuropathy according to the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Adverse Event (NCI-CTCAE) version 4.0. 5. Myocardial infarct within six months before enrolment, New York Association (NYHA) Class II or worse heart failure (Appendix 1. The New York Heart Association), uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrythmias, clinically significant pericardial disease, or electrocardiographic evidence of acute ischemic or active conduction system abnormalities 6. History of liver disease. 7. Concurrent severe medical problems or any unstable medical condition unrelated to malignancy, which would significantly limit full compliance with the study or expose the patient to extreme risk or decreased life expectancy 8. Breastfeeding women and women of child bearing potential must use effective contraception during treatment and 3 months thereafter, which may include prescription contraceptives (oral, injection, or patch), intrauterine device, double-barrier method or male partner sterilization (not applicable to patients that are surgically sterile) 9. Prior exposure to trabectedin 10. Prior resistance to anthracyclines or PLD defined as a progression during anthracycline based chemotherapy or a recurrence within 6 months from its ending 11. Prior severe PLD related toxicity 12. Prior exposure to cumulative doses of doxorubicin >400mg/m2 or epirubicin >720mg/m2 13. Treatment with any investigational product within 30 days prior to inclusion in the study |
1.Tumores ováricos no epiteliales o epiteliales/no epiteliales mixtos (p. ej., tumores mullerianos). 2.Pacientes que no han respondido al último tratamiento a base de platino o cuya última recidiva apareció < 6 meses o > 12 meses después de la última dosis de platino. 3.Obstrucción intestinal, enfermedad suboclusiva o presencia de metástasis cerebrales sintomáticas. 4.Neuropatía motora o sensitiva de grado > 1 preexistente conforme a los Criterios terminológicos comunes de acontecimientos adversos del National Cancer Institute (CTCAE del NCI), versión 4.0. 5.Infarto de miocardio en los seis meses anteriores a la inclusión, insuficiencia cardíaca de clase II o superior según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 1. Clasificación de la New York Heart Association), angina de pecho no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas, enfermedad pericárdica con importancia clínica o datos electrocardiográficos de anomalías isquémicas agudas o anomalías activas del sistema de conducción. 6.Antecedentes de hepatopatía. 7.Problemas médicos graves coexistentes o cualquier afección médica inestable no relacionada con una neoplasia maligna que puedan limitar de forma significativa el cumplimiento íntegro del ensayo o exponer a la paciente a un riesgo extremo o a una reducción de la esperanza de vida. 8.Las mujeres en período de lactancia y las mujeres en edad fértil deben emplear un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 3 meses a partir de entonces, como anticonceptivos bajo prescripción médica (orales, inyectables o en parche), dispositivo intrauterino, método de doble barrera o esterilización de la pareja (no aplicable a las pacientes que hayan sido esterilizadas quirúrgicamente). 9.Exposición previa a trabectedina. 10.Resistencia previa a antraciclinas o DLP definida como progresión durante la quimioterapia a base de antraciclinas o recidiva en los 6 meses siguientes a su finalización. 11.Toxicidad intensa relacionada con DLP previa. 12.Exposición previa a dosis acumuladas de doxorrubicina > 400 mg/m2 o de epirrubicina > 720 mg/m2. 13.Tratamiento con cualquier producto en investigación en los 30 días anteriores a la inclusión en el ensayo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS) |
Supervivencia global (SG) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
To be measured from the date of randomization up to the date of death due to any cause or, for living patients, the date of last contact. |
Se medirá entre la fecha de aleatorización y la fecha de la muerte por cualquier causa o, en las pacientes vivas, la fecha del último contacto. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS: will be measured from the date of randomization to the date of documented PD or death (regardless of cause of death). |
La SSP se calculará como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la progresión o la muerte (independientemente de la causa) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Denmark |
Finland |
Germany |
Greece |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Poland |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Date of death or the date of last contact |
Fecha de la muerte o fecha del último contacto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |