E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Poliquistosis renal autosómica dominante (PRAD). |
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MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 12.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10036046 |
E.1.2 | Term | Polycystic kidney, autosomal dominant |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Demostrar que el bosutinib reduce la tasa de aumento del tamaño renal en sujetos con poliquistosis renal autosómica dominante (PRAD) que se incorporen al estudio con un volumen total renal (VRT) 750 ml y una TFGe 60 ml/min/1,73 m2. Identificar una dosis segura y eficaz de bosutinib para estudios posteriores. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluar el efecto del tratamiento con bosutinib sobre la función renal en comparación con placebo. Determinar el tiempo transcurrido hasta la aparición (o el empeoramiento) de los parámetros clínicos de actividad de la enfermedad. Evaluar la FC plasmática del bosutinib. Evaluar el efecto del tratamiento con bosutinib sobre valoración de la calidad de vida específica de la enfermedad realizada por el paciente en comparación con placebo. Demostrar que una reducción de la tasa de aumento del tamaño renal predice una reducción del descenso de la TFGe. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Los sujetos deberán cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para considerarse elegibles para la inclusión en el estudio: 1. Evidencia de un documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, que indique que se ha informado al sujeto (o a su representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio. 2. Varones y mujeres entre los 18 y 50 años de edad en el momento del consentimiento. 3. Diagnóstico de PRAD (se permiten los genotipos PKD-1 y PKD-2) documentado mediante ecografía renal, de acuerdo con los criterios unificados para el diagnóstico ecográfico de la PRAD. 4. Volumen renal total mayor o igual a 750 ml, determinado mediante RM con evaluación central. 5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo, determinada mediante ecocardiograma o MUGA, mayor o igual a 50% en el momento de la selección. 6. Todas las mujeres potencialmente fértiles deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de la administración del fármaco del estudio. Dado que se desconoce el efecto del bosutinib sobre la eficacia de los anticonceptivos administrados por vía oral o transdérmica, las mujeres potencialmente fértiles deberán comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos no hormonales que sean médicamente aceptables (por ejemplo, preservativo con espermicida) durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la medicación del estudio y hasta 28 días después del tratamiento. Se consideran mujeres potencialmente fértiles aquellas que son biológicamente capaces de concebir. Esto incluye a las mujeres que utilizan anticonceptivos y a aquellas cuyas parejas sexuales se consideran estériles o utilizan anticonceptivos. Deberá comunicarse cualquier embarazo que se produzca en una mujer participante en el ensayo si tiene lugar en algún momento de la fase de tratamiento activo del estudio o en las 4 semanas siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. Toda mujer que se quede embarazada durante la fase de tratamiento activo deberá suspender el tratamiento. 7. Varones dispuestos a utilizar dos métodos anticonceptivos médicamente aceptables (por ejemplo, preservativo con espermicida) durante la fase de tratamiento activo del estudio y hasta 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Deberá comunicarse cualquier embarazo que se produzca en la pareja femenina de un sujeto varón del ensayo si tiene lugar en algún momento de la fase de tratamiento activo del estudio o en las 4 semanas siguientes a la última dosis del fármaco en investigación. 8. Sujetos dispuestos a cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis clínicos y otros procedimientos del estudio, y capaces de hacerlo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
No podrán participar en el estudio los sujetos que se encuentren en cualquiera de las circunstancias siguientes: 1. Peso inferior a 40 kg o superior a 100 kg. 2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia y mujeres que tengan intención de quedarse embarazadas en los dos próximos años. 3. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73m2 para la población principal de tratamiento. Los sujetos con insuficiencia renal moderada (definida como una TFGe mayor o igual a 30 y menor o igual a 50 ml/min/1,73m2) quedarán excluidos (de la población exploratoria) hasta que los resultados de un estudio FC en insuficiencia renal (estudio B1871020) realizado aparte demuestren que la insuficiencia renal no tiene consecuencias importantes en la FC del bosutinib. Los sujetos con una TFGe < 30 ml/min/1,73m2 quedarán excluídos. 4. Análisis de orina anormal con presencia de cilindros. 5. Nefropatía distinta del la PRAD, demostrada mediante biopsia. 6. Dolor crónico lumbar o en la fosa renal que ha requerido analgésicos a diario o casi a diario durante el mes precedente. 7. Vasculopatía renal documentada. 8. Enfermedad sistémica documentada con afectación renal. 9. Suplementos de creatinina en los 3 meses previos a la visita basal. 10. Hipertensión no controlada (definida como una presión arterial sistólica mayor o igual a 140 o una presión arterial diastólica mayor o igual a 90 mm Hg). 11. AST y/o ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad 12. Bilirrubina total >2 veces el límite superior de la normalidad (a menos que se asocie a un síndrome de Gilbert). 13. Anomalías de la natremia de grado 2 o superior [sodio >150 ó < 130 mmol/l]. 14. Hipomagnesemia o hipopotasemia no corregidas [magnesio o potasio séricos por debajo del límite inferior de la normalidad]. 15. Elevación de la potasemia o de la magnesemia de grado 2 o superior [potasio sérico >5,5 o magnesio sérico >3,0 mg/dl (o >1,23 mmol/l)]. 16. Hemoglobina < 9,0 g/dl 17. Ausencia congénita de un riñón o resección quirúrgica previa de un riñón por cualquier motivo. 18. Cardiopatía clínicamente importante o inestable (por ejemplo, angina inestable, infarto de miocardio reciente, arritmia clínicamente importante que requiere tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, etc.). 19. Sujetos con un intervalo QT corregido (QTc) mayor o igual a 450 ms en alguno de los trazados leídos por el aparato utilizando la fórmula de Fridericia y obtenidos en el momento de la selección, antes de la dosis. Cualquier decisión de repetir la prueba en un sujeto debe comentarse antes con el monitor médico de Pfizer. Si el intervalo QTc repetido antes de la administración es mayor o igual a 450 ms, el sujeto quedará excluido. 20. Antecedentes de prolongación del intervalo QTc u otros factores de riesgo de taquicardia helicoidal o Torsade de Pointes (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del QT largo). 21. La infección por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 22. Neoplasia maligna pasada o presente (con la excepción del carcinoma basocelular o el carcinoma epidermoide de la piel localizado y correctamente tratado). 23. Uso de cualquier fármaco en investigación o compuesto biológico en investigación en las 4 semanas anteriores a la visita de selección o durante el período de selección. 24. Participación en algún estudio intervencional en las 4 semanas previas a la visita de selección y/o durante la participación en el estudio. 25. Exposición anterior al bosutinib, incluida la participación previa en un estudio clínico con bosutinib, o recepción de otros tratamientos dirigidos a modificar la progresión de la poliquistosis renal (salvo las medidas de apoyo). 26. Contraindicación para someterse a una resonancia magnética (RM). 27. Enfermedad mental que pueda interferir en la capacidad del sujeto para cumplir el protocolo. 28. Tratamiento actual con digoxina. 29. Tratamiento actual con inhibidores o inductores potentes de la glucoproteína P. 30. Tratamiento actual con inhibidores potentes de la CYP3A. 31. Sujetos que sean miembros del personal del centro de investigación o empleados de Pfizer directamente implicados en la realización del ensayo. 32. Otro trastorno médico o psiquiátrico grave, agudo o crónico, o cualquier anomalía analítica que aumente el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación o pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, pueda hacer al sujeto inapropiado para entrar en este estudio. 33. Antecedente de trasplante renal. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Tasa anualizada (%) de aumento del tamaño renal en comparación con placebo. Criterios de valoración de seguridad, como incidencia de AA y AAG, cambios en los resultados de los análisis clínicos incluyendo los ECG y cambios de las constantes vitales. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Según se establece en el protocolo. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |