| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) |
| Malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) |
| Malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036046 |
| E.1.2 | Term | Polycystic kidney, autosomal dominant |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that bosutinib reduces the rate of kidney enlargement in subjects with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) entering the study with total kidney volume (TKV) ≥750 cc and eGFR ≥60 mL/min/1.73m2. To identify a safe and efficacious dose of bosutinib to be utilized for subsequent studies. |
| Dimostrare che bosutinib riduce il tasso di aumento del volume del rene in pazienti affetti da malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) arruolati nello studio con un volume totale del rene ≥750 cc ed eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2. Individuare una dose di bosutinib sicura ed efficace da utilizzare per studi successivi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effect of treatment with bosutinib on renal function compared with placebo. To determine the time to first occurrence (or worsening) of clinical measures of disease activity. To evaluate the plasma PK of bosutinib. To evaluate the effect of treatment with bosutinib on subject-reported, disease specific quality of life compared with placebo. To demonstrate that a reduction in the rate of kidney enlargement is predictive of a reduction in decline in eGFR. |
| Valutare l`effetto del trattamento con bosutinib sulla funzionalita' renale rispetto al placebo. Determinare il tempo alla prima manifestazione (o al peggioramento) delle misure cliniche di attivita' di malattia. Valutare la farmacocinetica plasmatica di bosutinib. Valutare l`effetto del trattamento con bosutinib sulla qualita' della vita correlata alla malattia, riferita dal paziente, rispetto al placebo. Dimostrare che una riduzione del tasso di aumento del volume del rene e' predittiva di una riduzione del declino dell`eGFR. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study: 1. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject (or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study. 2. Males and females, aged ≥18 years to 50 years at the time of consent. 3. Documented diagnosis of ADPKD by renal ultrasound cyst criteriabased on the Unified Criteria for Ultrasonographic Diagnosis of ADPKD. A family history of ADPKD is not required to support diagnosis by ultrasound criteria. Alternatively, the diagnosis of ADPKD may be based on PKD-1 or PKD-2 genotype findings as documented in the medical record 4. Total kidney volume ≥750 cc, as measured by centrally evaluated MRI. 5. Left ventricular ejection fraction by echocardiogram or MUGA ≥50% at screening. 6. All women of childbearing potential must have a negative pregnancy test result before administration of study drug. Because the effect of bosutinib on the efficacy of orally or transdermally administered contraceptives is unknown, women of childbearing potential must agree to use a medically acceptable nonhormonal method of contraception as described in the protocol for at least 14 days prior to the first dose of study medication and continue until 28 days after dosing. A woman of childbearing potential is one who is biologically capable of becoming pregnant. This includes women who are using contraceptives or those women whose sexual partners are either considered sterile or are using contraceptives. Any pregnancy that occurs in any female subject in the study must be reported if it occurs at any time during the active treatment phase of the study and for 4 weeks after the last dose of study drug. Any female who becomes pregnant during the active treatment phase must discontinue further therapy. 7. Men willing to use a medically acceptable method of contraception as described in the protocol throughout the active treatment phase of the study and for 4 weeks after the last dose of study drug. Any pregnancy that occurs in the female partner of a male subject in the study must be reported if it occurs at any time during the active treatment phase of the study or for 4 weeks after the last dose of study drug. 8. Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. |
| 1. Prova di documento di consenso informato firmato e datato personalmente, che indichi che il paziente (o un rappresentante legale) e' stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio. 2. Pazienti di entrambi i sessi, di eta' da ≥ 18 a 50 anni al momento del consenso. 3. Diagnosi di ADPKD documentata con ecografia renale cistica in base ai criteri unificati di diagnosi ecografica di ADPKD. Non e' richiesta un’anamnesi familiare di ADPKD per supportare la diagnosia dei criteri dell’ecografia. In alternativa, la diagnosi di ADPKD puo' essere basata sui risultati genotipi PKD-1 o PKD- 2 come documentato nella cartella clinica. 4. Volume totale del rene ≥ 750 cc, misurato con RM valutata a livello centrale. 5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra, valutata con ecocardiogramma o MUGA, ≥50% allo screening. 6. Tutte le donne in eta' fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza prima della somministrazione del farmaco dello studio. Poiche' l`effetto di bosutinib sull`efficacia dei contraccettivi somministrati per via orale o transdermica non e' noto, le donne in eta' fertile devono accettare di usare un metodo di contraccezione non ormonale clinicamente accettabile come descritto nel protocollo per almeno 14 giorni prima della prima dose di farmaco dello studio e continuare per 28 giorni dopo la somministrazione. Una donna in eta' fertile e' una donna biologicamente in grado di iniziare una gravidanza. Sono incluse le donne che utilizzano contraccettivi o le donne i cui partner sessuali sono considerati sterili o utilizzano contraccettivi. L`eventuale gravidanza di una paziente durante la sperimentazione deve essere riferita se si verifica in qualsiasi momento durante la fase di trattamento attivo dello studio e nelle 4 settimane successive all`ultima dose del farmaco dello studio. Qualsiasi paziente che entri in stato di gravidanza durante la fase di trattamento attivo deve interrompere la terapia. 7. Uomini disposti a utilizzare un metodo di contraccezione clinicamente accettabile (ad es. preservativo con spermicida) per l`intera fase di trattamento attivo dello studio e per le 4 settimane successive all`ultima dose del farmaco dello studio. L`eventuale gravidanza di una partner di un paziente durante la sperimentazione deve essere riferita se si verifica in qualsiasi momento durante la fase di trattamento attivo dello studio o nelle 4 settimane successive all`ultima dose del farmaco dello studio. 8. Pazienti intenzionati a e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, le analisi di laboratorio e le altre procedure dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Subjects presenting with any of the following will not be included in the study: 1. Weight <40 kg or > 125 kg. 2. Women who are pregnant or breastfeeding or women who intend to become pregnant in the next six years. 3. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) <60 mL/min/1.73m2 for primary treatment population. Subjects with moderate renal impairment (defined as 30 mL/min/1.73m2 ≤ eGFR ≤50mL/min/1.73m2) are excluded (from enrollment in an exploratory population) until results from a separate renal impairment PK study (study B1871020) demonstrate no substantial impact of renal impairment on bosutinib PK. Subjects with an eGFR<30 mL/min/1.73m2 will be excluded. 4. Abnormal urinalysis showing cellular casts. 5. Biopsy proven renal disease other than ADPKD. 6. Chronic back and/or flank pain requiring daily or near daily pain medication over the preceding month. 7. Documented renal vascular disease. 8. Documented systemic illness with renal involvement. 9. Creatine supplements within 3 months of the baseline visit. 10. Uncontrolled hypertension (defined as systolic blood pressure ≥140 or diastolic blood pressure ≥90 mm Hg). 11. Uncontrolled diabetes mellitus as evidenced by screening assessments and/or recent medical record.12. Medical history or diagnosis or immunodeficiency. 13. Autoimmune disease not in remission or requiring ongoing treatment with immunosuppressive medication. 14. Increased ALT and/or AST >2.5 x the upper limit of normal. 15. Total bilirubin >2 x the upper limit of normal (unless associated with Gilbert’s syndrome). 16. Grade 2 or higher abnormalities of serum sodium [sodium >150 or <130 mmol/l]. 17. Uncorrected hypomagnesemia or hypokalemia [serum magnesium or serum potassium < lower limit of normal]. 18. Grade 2 or higher elevation of serum potassium or serum magnesium [serum potassium >5.5 or serum magnesium >3.0 mg/dl (or >1.23 mmol/l)]. 19. Hemoglobin <9.0 gm/dl. 21. Platelet count,100.000/microlitre 21. Congenital absence of a kidney or prior surgical resection of a kidney for any reason. 22. Clinically significant or unstable cardiac disease (eg, unstable angina, recent myocardial infarction, clinically significant arrhythmia requiring treatment, uncontrolled congestive heart failure, etc). 23. Subjects with any pre-dose corrected QT interval (QTc) ≥450 msec based on any one of the machineread tracing using Fridericia’s formulae obtained at screening. Any decision to retest a subject must first be discussed with the Pfizer Medical Monitor. If a repeat QTc interval obtained pre-dose is ≥450 msec, the subject is excluded from enrollment. 24. History of prolonged QTc interval or additional risk factors for Torsade de Pointes (eg, heart failure, hypokalemia, family history of long QT syndrome). 25. Infection with hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV) or human immunodeficiency virus (HIV). 26. Past or present malignancy (with the exception of adequately treated, localized basal cell or squamous cell carcinoma of the skin). 27. Use of any investigational drug or investigational biologic compound within weeks prior to the screening visit or during the screening period. For the complete list of excl. crit. please see the protocol |
| I pazienti che presentano una delle caratteristiche seguenti non saranno inclusi nello studio: 1. Peso < 40 kg o > 125 kg. 2. Donne in stato di gravidanza o che allattano al seno oppure che intendono ricercare una gravidanza nei prossimi due anni. 3. Velocita' di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 per la popolazione di trattamento primaria. I pazienti con compromissione moderata della funzionalita' renale (definita come 30ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR ≤ 50ml/min/1,73m2) sono esclusi (dall`arruolamento in una popolazione esplorativa) fino a quando i risultati di uno studio farmacocinetico separato sulla compromissione della funzionalita' renale (studio B1871020) dimostrino l`assenza di un impatto sostanziale della compromissione della funzionalita' renale sulla farmacocinetica di bosutinib. I pazienti con una eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 saranno esclusi. 4. Analisi delle urine anormali che mostrino la presenza di cilindri. 5. Nefropatia comprovata da biopsia, diversa da ADPKD. 6. Dolore cronico alla schiena e/o ai fianchi, che abbia richiesto l`impiego quotidiano o quasi quotidiano di analgesici durante il mese precedente. 7. Malattia vascolare renale documentata. 8. Malattia sistemica documentata con interessamento renale. 9. Integratori di creatinina nei 3 mesi precedenti alla visita basale. 10. Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 140 o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mm Hg). 11. Diabete mellito non controllato come evidenziato dalle valutazioni di screening e/o dalle recenti cartelle cliniche. 12. Anamnesi medica o diagnosi o immunodeficienza. 13. Malattia autoimmune non in remissione o che richiede un trattamento continuo con farmaci immunosopressivi. 14.Aumento di ALT e/o AST > 2,5 volte il limite superiore della norma. 15. Bilirubina totale > 2 volte il limite superiore della norma (se non associata a sindrome di Gilbert). 16. Anormalita' del sodio sierico di grado 2 o superiore [sodio >150 o <130 mmol/l]. 17. Ipomagnesemia o ipokaliemia non corretta [magnesio sierico o potassio sierico < limite inferiore della norma]. 18. Aumento di grado 2 o superiore del potassio sierico o del magnesio sierico [potassio sierico > 5,5 o magnesio sierico > 3,0 mg/dl (o > 1,23 mmol/l)]. 19. Emoglobina < 9,0 gm/dl. 20. Conteggio piastrine, 100.000/microlitro 21. Assenza congenita di un rene o resezione chirurgica precedente di un rene per qualsiasi motivo. 22. Cardiopatia clinicamente significativa o instabile (ad es. angina instabile, infarto miocardico recente, aritmia clinicamente significativa che necessita di trattamento, insufficienza cardiaca congestizia non controllata, ecc.). 23. Pazienti con qualsiasi intervallo QT corretto (QTc) pre-dose ≥ 450 msec in base a uno qualsiasi dei tracciati interpretati dalla macchina utilizzando la formula di Fridericia, ottenuti allo screening. Qualsiasi decisione di risottoporre un paziente all`esame deve essere discussa con il monitor medico di Pfizer. Se il nuovo intervallo QTc pre-dose e' ≥ 450 msec, il paziente e' escluso dall`arruolamento. 24. Anamnesi di intervallo QTc prolungato o altri fattori di rischio per torsione di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo). 25. Infezione da virus dell`epatite B (HBV), da virus dell`epatite C (HVC) o da virus dell`immunodeficienza umana (HIV). 26. Tumore maligno in atto o pregresso (fatta eccezione per il carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare localizzato, adeguatamente trattato). 27. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale o composto biologico sperimentale nelle settimane precedenti alla visita di screening o durante il periodo di screening. Per la lista completa dei crit. di escl. si prega di far riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Annualized rate (%) of kidney enlargement relative to placebo. • Safety endpoints to include incidence of AEs and SAEs, changes in laboratory test results, including ECGs, and changes in vital signs. |
| • Tasso annualizzato (%) di ingrossamento dei reni relativo al placebo. • Endpoint di sicurezza per includere l’incidenza di eventi avversi (EA) ed EA gravi, le variazioni nei risultati delle analisi di laboratorio, compresi ECG, e le variazioni dei segni vitali. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 25 Months & 71 Months |
| 25 mesi & 71 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The following clinical parameters to assess disease progression will be XML File Identifier: EG4/uSbRgg9D4614MyAo3+P9x5U= Page 13/23 evaluated: • Rate of decline of estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) relative to placebo. • Time to first occurrence or worsening of hypertension, defined as the need for increased dose of or need for additional anti hypertensive medication. • Time to first occurrence or worsening of back and/or flank pain. • Time to first occurrence of gross hematuria. • Time to first occurrence of proteinuria. • Onset of end stage renal disease requiring dialysis ≥56 days. • Renal function evaluations to include blood urea nitrogen and serum creatinine. • Pharmcokinetic parameters of bosutinib including Cmax, tmax, AUCtau, Cmin, Clearance, Vz/F, t1/2, and R. • Quality of Life measured by the Kidney Disease Quality of Life (KDQoL 36) questionnaire. • Cumulative decline in eGFR. |
| Saranno presi in esame i seguenti parametri clinici per valutare la progressione della malattia: • Tasso di declino del tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) stimato rispetto al placebo. • Tempo alla prima manifestazione o peggioramento di ipertensione, definito come la necessita' di un aumento della dose del farmaco antipertensivo o la necessita' di uno supplementare. • Tempo alla prima manifestazione o peggioramento di dolore alla schiena e/o fianco. • Tempo alla prima manifestazione di macroematuria. • Tempo alla prima manifestazione di proteinuria. • Insorgenza di malattia renale allo stadio terminale che necessita di dialisi ≥56 giorni. • Valutazioni della funzione renale per includere azoto ureico nel sangue e creatinina sierica. • Parametri farmacocinetici di bosutinib che includono Cmax, tmax, AUCtau, Cmin, Clearance, Vz/F, t1/2 e R. • Qualita' della vita misurata mediante il questionario Kidney Disease Quality of Life (KDQoL 36) relativo alla qualita' della vita nella nefropatia. • Declino cumulativo di eGFR. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 25 Months & 71 Months |
| 25 mesi & 71 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Switzerland |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 77 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 85 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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