Clinical Trial Results:
A Phase II Trial to Evaluate the Activity of Imetelstat (GRN163L) in Patients with Essential Thrombocythemia or Polycythemia Vera who Require Cytoreduction and Have Failed or Are Intolerant to Previous Therapy, or who Refuse Standard Therapy
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Summary
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EudraCT number |
2010-023076-10 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
06 Jan 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 Jun 2016
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First version publication date |
26 Jun 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CP14B015
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01243073 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Geron Corporation
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Sponsor organisation address |
149 Commonwealth Drive, Menlo Park, United States, 94025
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Public contact |
Anna Krassowska, Geron Corporation, 1 650-473-7700, media@geron.com
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Scientific contact |
Bart Burington, Geron Corporation, 1 650-473-7700, info@geron.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 Apr 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Jan 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
For patients with ET: To obtain a preliminary estimate of efficacy of imetelstat, as measured by best hematologic response within the first year of therapy in patients with ET who have failed or are intolerant to at least one prior therapy, or who have refused standard therapy.
For patients with PV, to be enrolled exclusively in the U.S. and Switzerland: To obtain a preliminary estimate of efficacy of imetelstat, as measured by maintenance of Hct < 45% in men and < 42% in women (or pre-specified Hct count that is tolerable) without phlebotomy or myelosuppressive therapy beginning within the first year of therapy in patients with PV who have failed or are intolerant to at least one prior therapy, or who have refused standard therapy.
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Protection of trial subjects |
A safety committee internal to Geron will review the safety data after approximately every 3 months or after every 5 patients have received their first imetelstat infusion, whichever is earlier. The committee may adjust the timing of the review from the defined schedule, depending on the rate of enrollment. The tolerability of the 9.4 mg/kg dose will be assessed on an ongoing basis as part of this safety review. After completion of enrollment, the internal safety committee will review the safety data approximately every 3 months until all patients have terminated from the study. The safety review committee will consist of a clinician (Medical Monitor), Drug Safety Scientist, and a biostatistician. The findings of the safety committee will be shared with study Investigators. The Medical Monitor or Drug Safety Scientist may convene a meeting sooner should any concerns arise from review of data or from the Investigators. Additionally, a futility analysis is planned after 10 ET patients have been treated for 4 months, or have discontinued study prior to completing 4 months of treatment.
As introduced in amendment 4, the study will include extended hepatic safety follow-up for all patients in the study who have liver biochemistry abnormalities or hepatic adverse events that first appeared during imetelstat treatment, or worsened from baseline during treatment, and were continuing at the time the patient stopped imetelstat treatment. Liver biochemistries (alkaline phosphatase [ALP], aspartate aminotransferase [AST], alanine aminotransferase [ALT], and bilirubin), renal function tests, adverse events, and concomitant medications will be collected approximately once monthly until the liver biochemistry abnormalities and/or hepatic adverse events have resolved to normal or baseline, or in the event resolution does not occur, for up to 6 months after the treatment termination visit of imetelstat.
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Background therapy |
Premedication for Infusions: All patients will require premedication with diphenhydramine (25-50 mg, PO or IV) and dexamethasone (10-20 mg PO or IV) or equivalent before receiving imetelstat. | ||
Evidence for comparator |
There were no comparator treatments in this study. | ||
Actual start date of recruitment |
14 Jan 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
6 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 14
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Worldwide total number of subjects |
20
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EEA total number of subjects |
3
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
14
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From 65 to 84 years |
6
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Twenty-one patients were enrolled in the United States, Germany and Switzerland, and 20 patients (95.2%) were treated, including 18 with ET and 2 with PV. One enrolled patient was found ineligible during screening and did not receive any treatment. | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening criteria included adult males and females with ET or PV, ECOG status of 0–2, INR/PT and aPTT < 1.5 x ULN, serum creatinine <= 2 mg/dL, serum bilirubin < 2, AST (SGOT) and ALT (SGPT) <= 2.5 x ULN, and ALP < 2.5 x ULN. ET patients had platelets > 600k/μL, ANC >= 1500/μL and Hgb >= 10 g/dL and were failed/intolerant to >= 1 prior therapy. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Baseline
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Essential Thrombocythemia (ET) | |||||||||
Arm description |
Patients with Essential Thrombocythemia (ET) | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Imetelstat sodium
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Investigational medicinal product code |
JNJ-63935937
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Other name |
Imetelstat, GRN163L
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Imetelstat 7.5 mg/kg (prior to Amendment 1) or 9.4 mg/kg (subsequent to Amendment 1) was administered as a weekly 2-hour IV infusion (± 10 minutes) in the induction phase, followed by a maintenance phase of intermittent dosing using the same administration rate of 2 hours (± 10 minutes). The baseline weight was used to calculate the dose of imetelstat. The dose was recalculated if there was a ≥ 10% weight change from baseline. Patients had their imetelstat dose and schedule modified based on: 1) attainment of target platelet count (ET) or hematocrit with phlebotomy independence (PV) (hematologic response), 2) hematologic toxicity, and 3) non-hematologic toxicity. Dose escalation up to 11.7 mg/kg was allowed. A cycle was considered to be 28 days for laboratory and correlative PD sample collection purposes. Dosing in the maintenance phase was based on platelet levels and tolerability; therefore, a dose may or may not have been administered in a given cycle.
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Arm title
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Polycythemia Vera (PV) | |||||||||
Arm description |
Patients with Polycythemia Vera (PV) | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Imetelstat sodium
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Investigational medicinal product code |
JNJ-63935937
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Other name |
Imetelstat, GRN163L
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Imetelstat 7.5 mg/kg (prior to Amendment 1) or 9.4 mg/kg (subsequent to Amendment 1) was administered as a weekly 2-hour IV infusion (± 10 minutes) in the induction phase, followed by a maintenance phase of intermittent dosing using the same administration rate of 2 hours (± 10 minutes). The baseline weight was used to calculate the dose of imetelstat. The dose was recalculated if there was a ≥ 10% weight change from baseline. Patients had their imetelstat dose and schedule modified based on: 1) attainment of target platelet count (ET) or hematocrit with phlebotomy independence (PV) (hematologic response), 2) hematologic toxicity, and 3) non-hematologic toxicity. Dose escalation up to 11.7 mg/kg was allowed. A cycle was considered to be 28 days for laboratory and correlative PD sample collection purposes. Dosing in the maintenance phase was based on platelet levels and tolerability; therefore, a dose may or may not have been administered in a given cycle.
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Period 2
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Period 2 title |
Final Analysis
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Essential Thrombocythemia (ET) | |||||||||
Arm description |
Patients with Essential Thrombocythemia (ET) | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Imetelstat sodium
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Investigational medicinal product code |
JNJ-63935937
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Other name |
Imetelstat, GRN163L
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Imetelstat 7.5 mg/kg (prior to Amendment 1) or 9.4 mg/kg (subsequent to Amendment 1) was administered as a weekly 2-hour IV infusion (± 10 minutes) in the induction phase, followed by a maintenance phase of intermittent dosing using the same administration rate of 2 hours (± 10 minutes). The baseline weight was used to calculate the dose of imetelstat. The dose was recalculated if there was a ≥ 10% weight change from baseline. Patients had their imetelstat dose and schedule modified based on: 1) attainment of target platelet count (ET) or hematocrit with phlebotomy independence (PV) (hematologic response), 2) hematologic toxicity, and 3) non-hematologic toxicity. Dose escalation up to 11.7 mg/kg was allowed. A cycle was considered to be 28 days for laboratory and correlative PD sample collection purposes. Dosing in the maintenance phase was based on platelet levels and tolerability; therefore, a dose may or may not have been administered in a given cycle.
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Arm title
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Polycythemia Vera (PV) | |||||||||
Arm description |
Patients with Polycythemia Vera (PV) | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Imetelstat sodium
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Investigational medicinal product code |
JNJ-63935937
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Other name |
Imetelstat, GRN163L
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Imetelstat 7.5 mg/kg (prior to Amendment 1) or 9.4 mg/kg (subsequent to Amendment 1) was administered as a weekly 2-hour IV infusion (± 10 minutes) in the induction phase, followed by a maintenance phase of intermittent dosing using the same administration rate of 2 hours (± 10 minutes). The baseline weight was used to calculate the dose of imetelstat. The dose was recalculated if there was a ≥ 10% weight change from baseline. Patients had their imetelstat dose and schedule modified based on: 1) attainment of target platelet count (ET) or hematocrit with phlebotomy independence (PV) (hematologic response), 2) hematologic toxicity, and 3) non-hematologic toxicity. Dose escalation up to 11.7 mg/kg was allowed. A cycle was considered to be 28 days for laboratory and correlative PD sample collection purposes. Dosing in the maintenance phase was based on platelet levels and tolerability; therefore, a dose may or may not have been administered in a given cycle.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Essential Thrombocythemia (ET)
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Reporting group description |
Patients with Essential Thrombocythemia (ET) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Polycythemia Vera (PV)
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Reporting group description |
Patients with Polycythemia Vera (PV) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Essential Thrombocythemia (ET)
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Reporting group description |
Patients with Essential Thrombocythemia (ET) | ||
Reporting group title |
Polycythemia Vera (PV)
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Reporting group description |
Patients with Polycythemia Vera (PV) | ||
Reporting group title |
Essential Thrombocythemia (ET)
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Reporting group description |
Patients with Essential Thrombocythemia (ET) | ||
Reporting group title |
Polycythemia Vera (PV)
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Reporting group description |
Patients with Polycythemia Vera (PV) | ||
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End point title |
Overall response [1] | |||||||||||||||
End point description |
Efficacy will be determined by best overall hematologic response rate beginning within the first year of imetelstat therapy, defined as follows:
• ET
− CR = Normalization of platelets (≤ 400 x 103/μL), maintained for at least 4 consecutive weeks, in the absence of new thromboembolic events
− PR = platelets ≤ 600 x 103/μL OR a 50% reduction in platelet counts (but > 400 x 103/μL), maintained for at least 4 consecutive weeks, in the absence of new thromboembolic events
• PV
− Hematocrit < 45% in men and < 42% in women (or pre-specified Hct count that is tolerable) with independence from other PV-related therapies including phlebotomy, which is maintained in response to imetelstat therapy for ≥ 4 months, and in the absence of new thromboembolic events.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Efficacy will be determined by best overall hematologic response rate beginning within the first year of imetelstat therapy
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This single-arm study has two cohorts for different diseases, but no comparator arm. Comparative statistical analyses therefore do not apply, while single-arm analyses, such as a confidence interval (CI) for a single-arm response rate, currently result in validation errors. The impact of omitting statistical analyses for this study is minimal, since, for the two cohorts, the End point values page contains complete data on the primary endpoint so that researchers can compute CIs independently. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Hematologic complete and partial response | |||||||||||||||||||||
End point description |
Full response category breakout for primary endpoint of hematologic response. Refer to Overall Response for the primary analysis of the primary endpoint.
Efficacy will be determined by best overall hematologic response rate beginning within the first year of imetelstat therapy, defined as follows:
• ET
− CR = Normalization of platelets (≤ 400 x 103/μL), maintained for at least 4 consecutive weeks, in the absence of new thromboembolic events
− PR = platelets ≤ 600 x 103/μL OR a 50% reduction in platelet counts (but > 400 x 103/μL), maintained for at least 4 consecutive weeks, in the absence of new thromboembolic events
• PV
− Hematocrit < 45% in men and < 42% in women (or pre-specified Hct count that is tolerable) with independence from other PV-related therapies including phlebotomy, which is maintained in response to imetelstat therapy for ≥ 4 months, and in the absence of new thromboembolic events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Final analysis including all follow-up for ET and PV patients.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of hematologic response | ||||||||
End point description |
For patients who achieve hematologic responses, duration of hematologic response is defined as the time from the first hematologic assessment to the time of confirmed hematologic disease progression (loss of response for 2 cycles despite maximal dose of 11.7 mg/kg/week), occurrence of thromboembolic events, or death due to any cause, whichever occurs first. Fluctuations between responder and non-responder status (ET and PV) are allowed, provided that the patient continues to respond to ongoing treatment. Patients who are lost to follow-up, discontinue study, or initiate other ET- or PV-directed therapy before documented disease progression will be censored at the last assessment when patients are progression-free. Duration of hematologic response will be estimated using the Kaplan-Meier method. Approximate 95% confidence intervals for median duration of hematologic response will be computed using the formula proposed by Brookmeyer and Crowley.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Final analysis including all follow-up for ET patients with hematologic response. Estimates are not available for PV due to the small sample size of 2.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Molecular response | |||||||||||||||
End point description |
Molecular response rate is the percentage of patients who achieve a CR or a PR as defined below:
Molecular CR
Reduction of any specific molecular abnormality to undetectable levels
Molecular PR
1) A reduction of ≥ 50% from baseline value in patients with < 50% mutant allele burden at baseline, OR
2) A reduction of ≥ 25% from baseline value in patients with > 50% mutant allele burden at baseline.
1 Applies only to patients with a baseline value of mutant allele burden ≥ 10%. Allele burden is defined as percent mutant allele over total alleles in granulocytes.
The molecular response analysis was performed only in patients with JAK2, CALR or MPL mutations at baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Final analysis with all follow-up on patients with driver mutation allelic burdens at baseline
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| Notes [2] - 2 patients had no detectable driver mutation allele burden at baseline [3] - One PV patient had no detectable JAK2 V617F mutant allele burden at baseline. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Clinicohematologic response | |||||||||||||||
End point description |
ET
CR
1) Platelet count ≤ 400 x 103/μL, AND
2) No disease related symptoms, AND
3) Normal spleen size1, AND
4) WBC ≤ 10 x 103/μL
PR
In patients who do not fulfill the criteria for CR, Platelet count ≤ 600 x 103/μL or decrease > 50% from baseline
No Response
Any response that does not satisfy complete or partial response
PV
CR
1) Hematocrit < 45% for males or < 42% for females without phlebotomy AND
2) Platelet count ≤ 400 x 103/μL, AND
3) No disease related symptoms, AND
4) Normal spleen size1, AND
5) WBC ≤ 10 x 103/μL
PR
In patients who do not fulfill the criteria for CR, hematocrit < 45% without phlebotomy OR response in 3 or more of the other criteria
No Response
Any response that does not satisfy complete or partial response
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Final analysis with all follow-up on ET and PV patients.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
BM histologic response | ||||||||||
End point description |
Disappearance of megakaryocyte hyperplasia in bone marrow. The analysis of BM histologic response will include only those patients with an abnormal baseline BM sample and at least one evaluable post-baseline sample.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Final analysis including all follow-up for ET patients with hematologic response. Estimates are not available for PV due to the small sample size of 2 and insufficient bone marrow samples.
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| Notes [4] - Fourteen patients had baseline megakaryocyte hyperplasia and at least one post-baseline assessment |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Final analysis including all follow-up for ET and PV patients
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Adverse event reporting additional description |
The safety and tolerability of imetelstat was assessed by the frequency, severity, and nature of adverse events, laboratory abnormalities, and vital signs. All patients who received any amount of imetelstat were included.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
13.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Treated patients
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Reporting group description |
All treated patients | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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08 Sep 2011 |
1. The requirement for a 4-week washout period from the last dose of the patient’s current therapy until start of imetelstat administration has been removed.
2. An induction phase and a maintenance phase of imetelstat treatment has been defined. The goal of weekly induction treatment is to obtain rapid disease control to reduce the likelihood of clinical sequelae from a prolonged thrombocythemic state. Following this, a maintenance phase will be initiated that may allow less intensive dosing while maintaining the hematologic response (i.e. dosing at approximately every 4 weeks, titrated to platelet levels).
3. A change has been made to the timing of safety reviews by the internal safety committee. In the original protocol, reviews occurred after every 10 patients. Review of safety data will now occur every 3 months or after every 5 patients have been treated, whichever is earlier.
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30 Mar 2012 |
1. The study population has been expanded to include patients with polycythemia vera (PV). PV patients are to be enrolled exclusively in the U.S. and Switzerland.
2. As the half-life of red blood cells is significantly longer than that of platelets, it is possible that the effects of inhibition of the neoplastic progenitor cell in the hematocrit (Hct) will not be observed as quickly in patients with PV compared with platelet counts in patients with ET. Thus, additional safety measures have been implemented in this study, including allowing phlebotomy as needed during the induction phase. In the maintenance phase, phlebotomy should only be used if repeat imetelstat dosing (including either increased dosing or frequency) is not sufficient in reducing Hct levels.
3. To obtain additional safety and efficacy data associated with extended treatment of imetelstat, continued administration of imetelstat will now be allowed for up to 2 additional years for those patients who are deriving benefit (defined as partial hematologic response or better and/or improvement of clinical symptoms per investigator assessment) at the end of 1 year of treatment. |
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02 Jul 2013 |
1. Following the most recent Internal Safety Monitoring Committee review on 31 Jan 2013, an emerging safety signal was identified in this trial. Abnormalities in serum aminotransferases (aspartate aminotransferase [AST], alanine aminotransferase [ALT]), alkaline phosphatase and/or bilirubin were observed in all 16 treated patients. As a result of these observations, the Sponsor communicated these findings to investigators, ethics committees, and regulatory agencies for all imetelstat trials with active patients in March 2013. To further understand and mitigate this potential risk, Geron has conducted an internal investigation of the safety signal by reviewing data from all imetelstat clinical trials across indications, informed and obtained feedback from the FDA, and consulted with external hepatologists. No progressive worsening of hepatic biochemistry elevations or clinical sequelae has been observed at this point. However as precaution, Geron is amending the protocol to add dose modification and trial termination guidance for observed hepatobiliary adverse events and liver investigations. Additional required monitoring of abnormal liver biochemistries and further tests, such as obtaining a viral hepatitis panel, are also included in this amendment.
2. Sponsor has reprioritized the imetelstat development program and will discontinue further exploratory biomarker analysis in this trial. This includes the
collection and analysis of colony-forming unit-megakaryocytes (CFU-Mk), colonyforming unit-erythrocytes (CFU-E), telomerase activity, and telomere length. Janus kinase 2 (JAK2)/myeloproliferative leukemia (MPL) mutation and allele burden assessment will continue per protocol.
3. The study has already achieved proof-of-concept for imetelstat in essential thrombocythemia (ET) based on 20 treated patients (18 ET and 2 polycythemia
vera [PV]) and will be closed to enrollment as of the end of December 2012. |
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24 Mar 2014 |
This amendment will provide for continued safety surveillance as part of an extended hepatic safety follow-up period of all patients in the study who have liver biochemistry abnormalities or hepatic adverse events that first appeared during imetelstat treatment, or worsened from baseline during treatment, and were continuing at the time the patient stopped imetelstat treatment. Reversibility of these abnormalities back to normal or baseline levels after stopping imetelstat will be assessed. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| Enrollment in the Polycythemia Vera (PV) arm was limited to 2 patients out of the planned 20, since the Sponsor decided to redirect development in myeloid lineage neoplasms toward myelofibrosis, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. | |||||||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26332546 |
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