| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced progressive pancreatic neuroendocrine tumors (PNET) |
| tumori pancreatici neuroendocrini in stadio avanzato (PNET) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced pancreatic neuroendocrine tumor |
| tumore neuroendocrino del pancreas in stadio avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10014712 |
| E.1.2 | Term | Endocrine neoplasms malignant and unspecified NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the treatment effect of everolimus in combination with pasireotide LAR relative to everolimus alone on progression-free survival (PFS) in patients with advanced PNET and to assess the predictive probability of success in a possible subsequent phase III study once 80 PFS events have been observed. |
| Valutare l’effetto del trattamento con everolimus in associazione a pasireotide LAR rispetto a everolimus in monoterapia sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con PNET in stadio avanzato per stimare la probabilita' predittiva di successo in un possibile studio successivo di fase III, dopo che sono stati osservati 80 eventi PFS |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability profile of everolimus alone or in combination with pasireotide LAR • To evaluate the Objective Response Rate (ORR) and Disease Control Rate (DCR) • To evaluate the duration of response (DoR) • To evaluate overall survival (OS) • To estimate the treatment effect on PFS and to assess the predictive probability of success in a possible subsequent phase III study once 105 PFS events have been observed • To assess pharmacokinetic (PK) exposures of everolimus and pasireotide LAR • To assess potential PK drug-drug interactions between everolimus and pasireotide LAR |
| -Valutare il profilo di sicurezza d’impiego e la tollerabilita' di everolimus somministrato in monoterapia o in associazione a pasireotide LAR. -Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) e il tasso di controllo della malattia (DCR). -Valutare la durata della risposta (DoR). -Valutare la sopravvivenza globale (OS). -Valutare l’effetto del trattamento sulla PFS e valutare la probabilita' predittiva di successo in un possibile studio successivo di fase III dopo che sono stati osservati 105 eventi PFS. -Valutare l’esposizione farmacocinetica (PK) di everolimus e pasireotide LAR. -Valutare le possibili interazioni farmacologiche tra everolimus e pasireotide LAR. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Advanced (unresectable or metastatic), histologically confirmed well differentiated (low to intermediate grade) pancreatic neuroendocrine tumor (PNET). 2. Radiological documentation of progressive disease within the last 12 months prior to randomization. 3. Measurable disease per RECIST Version 1.0 determined by multiphase MRI or triphasic CT. 4. Adult patients (male or female) ≥ 18 years of age. 5. WHO performance status ≤ 2 6. Adequate bone marrow function: • WBC ≥ 2.5 x 109/L, • ANC ≥ 1.5 x 109/L, • Platelets ≥ 100 x 109/L, • Hb ≥ 9 g/dL 7. No evidence of significant liver/pancreas disease:• Serum bilirubin ≤ 1.5 x ULN,• INR < 1.3, • ALT and AST ≤ 3 x ULN,• Serum lipase and amylase ≤ 2 x ULN 8. Serum creatinine ≤ 2.0 mg/dl and estimated glomerular filtration rate (eGFR) > 30 ml/min/m2 (calculated with MDRD formula). 9. Written informed consent is to be obtained prior to any screening procedures. |
| 1.Pazienti con tumore neuroendocrino pancreatico in stadio avanzato (non operabile o metastatico), ben differenziato (di basso grado o di grado intermedio), confermato istologicamente. 2.Progressione della malattia documentata radiologicamente entro i 12 mesi precedenti la randomizzazione. 3.Malattia misurabile in base ai criteri RECIST Versione 1.0, verificati alla tomografia computerizzata trifasica o alla risonanza magnetica nucleare. 4.Pazienti adulti di entrambi i sessi ed eta' >= 18 anni. 5.WHO performance status <= 2. 6.Funzionalita' del midollo osseo adeguata dimostrata dai seguenti riscontri: globuli bianchi (WBC) >= 2,5 x 109/L, conta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 109/L, piastrine >= 100 x 109/L, emoglobina (HB) >= 9 g/dL. Nessuna evidenza di patologia epatica/pancreatica come dimostrato dai seguenti parametri: bilirubina sierica totale <= 1,5 x ULN (limite superiore normalita'), INR < 1,3 x ULN, ALT o AST <= 3 x ULN), lipasi sierica e amilasi <= 2 x ULN. 8.Creatinina sierica <= 2,0 mg/dl e velocita' di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 30 ml/min/m2 (calcolata mediante la formula MDRD). 9.Il consenso informato scritto deve essere ottenuto dal paziente prima di qualsiasi procedura di screening. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patients currently requiring SSA treatment. 2. Patients who received prior therapy with mTOR inhibitors (e.g. sirolimus, temsirolimus, everolimus), or pasireotide. 3. Patients who received any cytotoxic chemotherapy, targeted therapy, SSAs, or biotherapy within the last 4 weeks. 4. Patients with more than 2 prior systemic treatment regimens 5. Patients with a known hypersensitivity to SSAs. 6. Patients with a known hypersensitivity to any component of the pasireotide LAR or s.c. formulations, everolimus or other rapamycin analogs (sirolimus, temsirolimus) or to their excipients. 7. Prior treatment with radiolabeled SSAs within the last 12 months. 8. Patients with hepatic artery embolization, cryoablation or radiofrequency ablation of hepatic metastasis within the last 3 months prior to randomization. 9. Patients who have received radiotherapy of target lesions. Patients who have received local radiotherapy of non-target lesions for local symptom control within the last 4 weeks must have recovered from any adverse effects of radiotherapy prior to randomization. 10. Patients who have undergone major surgery/surgical therapy for any cause within 1 month or surgical therapy of loco-regional metastases within the last 3 months prior to randomization. Patients should have recovered from the treatment and have a good clinical condition before entering this study. 11. Patients receiving chronic treatment with corticosteroids or another immunosuppressive agent. 12. Patients with symptomatic cholelithiasis. 13. Patients who are not biochemically euthyroid. Patients with history hypothyroidism are eligible if they are on adequate and stable replacement thyroid hormone therapy for at least 3 months. 14. Patients with abnormal coagulation (PT [INR] or aPTT elevated by 30% above normal limits). 15. QT-related exclusion criteria: • Patients with a baseline QTcF > 450 ms, • History of syncope or family history of idiopathic sudden death, Long QT syndrome, • Sustained or clinically significant cardiac arrhythmias, • Patients with risk factors for torsades de pointes: Potassium < 3.0 mmol/L, magnesium < 0.4 mmol/L or, calcium < 1.75 mmol/L at baseline. If the electrolyte abnormalities are corrected prior to start of study drug, the patient may become eligible for the trial. Cardiac failure, clinically significant/symptomatic bradycardia or high-grade AV block, • Concomitant medications known to prolong the QT interval (see Appendix 2). • Concomitant disease(s) that could prolong QT such as autonomic neuropathy (caused by diabetes mellitus or Parkinson’s disease), HIV, liver cirrhosis, uncontrolled hypothyroidism or cardiac failure. 16. Patients who have any severe and/or uncontrolled medical conditions or other conditions that could affect their participation in the study such as: • Uncontrolled diabetes as defined by HbA1c ≥ 8% despite adequate therapy, • Fasting serum cholesterol > 300 mg/dL (7.75 mmol/L) OR fasting triglycerides > 2.5 x ULN despite appropriate lipid lowering medication. • Severely impaired lung function defined as spirometry and DLCO that is 50% of the normal predicted value and/or O2 saturation that is 88% or less at rest on room air. DLCO should be adjusted to hemoglobin value and patient lung volumes. • Patients with the presence of active or suspected acute or chronic uncontrolled infection or with a history of immunodeficiency, including a positive HIV test result (ELISA and Western blot). A HIV test will not be required; however, previous medical history will be reviewed. For further criteria refer to protocol section 4.2 |
| 1.Pazienti che necessitano di trattamento con SSA. 2.Terapia precedente con inibitori di mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus) o pasireotide. 3.Chemioterapia con qualsiasi agente citotossico, terapia con agenti target, SSA o terapia con agenti biologici nelle ultime 4 settimane. 4.Pazienti che hanno ricevuto in precedenza piu' di 2 regimi di terapia sistemica. 5.Pazienti con ipersensibilita' nota a SSA. 6.Pazienti con ipersensibilita' nota a qualsiasi componente di pasireotide LAR o alle formulazioni sottocutanee, a everolimus o ad altri analoghi della rapamicina (sirolimus, tensirolimus) o ai loro eccipienti. 7.Trattamento precedente con SSA radiomarcato negli ultimi 12 mesi. 8.Embolizzazione dell’arteria epatica, crioablazione o ablazione con radiofrequenza di metastasi epatiche nei 3 mesi precedenti la randomizzazione. 9.Pazienti che hanno ricevuto radioterapia delle lesioni target. I pazienti che hanno ricevuto radioterapia locale di lesioni non target per il controllo dei sintomi locali nelle ultime 4 settimane devono aver presentato guarigione di qualsiasi effetto collaterale della radioterapia prima della randomizzazione. 10.Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore/terapia chirurgica per qualsiasi motivo nel mese precedente o terapia chirurgica loco-regionale per metastasi nei 3 mesi precedenti la randomizzazione. I pazienti devono aver presentato guarigione degli effetti collaterali di tale intervento e devono essere in buone condizioni cliniche prima dell’ingresso nello studio. 11.Trattamento cronico con corticosteroidi o altri immunosoppressori. 12.Colelitiasi sintomatica. 13.Pazienti che non sono in condizioni biochimiche di eutiroidismo. I pazienti con un’anamnesi positiva per ipotiroidismo sono eleggibili se in terapia ormonale sostitutiva adeguata e stabile negli ultimi 3 mesi. 14. Pazienti con alterazione della coagulazione (PT – INR – o aPTT aumentati del 30% rispetto ai limiti della norma). 15.Criteri di esclusione correlati al QT: oPazienti con QTcF basale > 450 ms oAnamnesi positiva per sincope o storia familiare di morte improvvisa idiopatica. Sindrome del QT lungo. oAritmia cardiaca sostenuta o clinicamente rilevante. oPazienti con fattori di rischio per torsione di punta: potassio < 3,0 mmol/L, magnesio < 0,4 mmol/L o calcio < 1,75 mmol/L al basale. Se le alterazioni elettrolitiche vengono corrette prima dell’inizio del trattamento in studio il paziente e' eleggibile allo studio. Insufficienza cardiaca, bradicardia sintomatica o clinicamente rilevante o blocco AV di grado elevato. oTrattamenti concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT (vedi Appendice 2 del protocollo originale per maggiori dettagli). oPatologie concomitanti che potrebbero prolungare il QT quali neuropatia autonomica (causata da diabete mellito omalattia di Parkinson), infezione da HIV, cirrosi epatica, ipotiroidismo non controllato o insufficienza cardiaca. 16.Patologie mediche gravi e/o non controllate o altre condizioni che possono compromettere la partecipazione del paziente allo studio quali: oDiabete mellito non controllato definito da HbA1c >= 8% nonostante adeguata terapia. oColesterolo sierico a digiuno > 300 mg/dL (7,75 mmol/L) oppure trigliceridi a digiuno > 2,5 x ULN nonostante adeguato trattamento ipolipemizzante. oCompromissione grave della funzionalita' respiratoria definita da spirometria e valori di DLCO 50% del predetto e/o saturazione di ossigeno dell’88% o inferiore in aria ambiente. La DLCO deve essere aggiustata in base al valore dell’emoglobina e al volume polmonare del paziente. oPazienti con presenza di sospetta infezione acuta o cronica non controllata o con anamnesi positiva per immunodeficienza, compresi risultati positivi per HIV (ELISA e Western blot). Il test dell’HIV non e' necessario; tuttavia, sara' valutata la storia medica precedente. Per i restatnti criteri vedere protocollo sezione 4.2 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS per RECIST 1.0. PFS is defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression or death from any cause, whichever comes first |
| • PFS valutata in base ai criteri RECIST 1.0. La PFS viene definita come il tempo intercorrente tra la randomizzazione e la data della prima progressione del tumore documentata o del decesso da qualsiasi causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis will be performed when a total of 80 PFS events have been observed. A second analysis will be performed once 105 PFS have occurred. |
| L’analisi primaria sara' eseguita quando si saranno osservati 80 eventi. Sara' eseguita una seconda analisi quando si saranno osservati 105 eventi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| -Incidence of AEs, serious adverse events (SAEs), changes from baseline in laboratory results (hematology, biochemistry), using (CTCAE version 3.0) -ORR and DCR per RECIST 1.0 -Duration of OR per RECIST 1.0 -OS, defined as the time from date of randomization to date of death due to any cause -PFS per RECIST 1.0 -Everolimus PK parameters (Cmin, Cmax, AUC0-24hr) and pasireotide LAR PK parameters (Cmin, Cmax,p2) -Everolimus PK parameters (Cmin, Cmax, AUC0-24hr) when everolimus was administered alone or in combination with pasireotide LAR -Pasireotide LAR PK parameters (Cmin, Cmax,p2) when administered in combination with everolimus |
| •Incidenza degli eventi avversi e degli eventi avversi seri, modificazioni dei valori dei parametri degli esami ematologici e biochimici rispetto al basale, utilizzando il CTCAE version 3.0. •ORR e DCR in base ai criteri RECIST 1.0. •Durata della risposta obiettiva in base ai criteri RECIST 1.0. •OS, definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla data del decesso da qualsiasi causa. •PFS in base ai criteri RECIST 1.0. •Parametri farmacocinetici di everolimus (Cmin, Cmax, AUC0-24hr) e di pasireotide LAR (Cmin, Cmax, p2) •Parametri farmacocinetici di everolimus (Cmin, Cmax, AUC0-24hr) quando everolimus viene somministrato in monoterapia o in associazione a pasireotide LAR. •Parametri farmacocinetici di pasireotide LAR Cmin, Cmax, p2) quando viene somministrata in associazione a everolimus. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 36 months after the first patient is randomized |
| 36 mesi dall'arruolamento del primo paziente |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Japan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 45 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 45 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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