Clinical Trial Results:
REVEAL: Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification. A large-scale, randomized placebo-controlled trial of the clinical effects of anacetrapib among people with established vascular disease
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Summary
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EudraCT number |
2010-023467-18 |
Trial protocol |
GB SE DK FI DE IT |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Sep 2018
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First version publication date |
14 Sep 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CTSUREVEAL1
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN48678192 | ||
US NCT number |
NCT01252953 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
University of Oxford
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Sponsor organisation address |
Joint Research Office, Block 60, Churchill Hospital, Old Road, Oxford, United Kingdom, OX3 7LE
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Public contact |
REVEAL Study team, CTSU, Nuffield Department of Population Health, +44 01865743743, reveal@ndph.ox.ac.uk
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Scientific contact |
Martin Landray, CTSU, Nuffield Department of Population Health, +44 01865743743, martin.landray@ndph.ox.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
15 May 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
31 Jan 2017
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective is to assess the effect of lipid modification using anacetrapib 100mg daily versus placebo on the time to first "major coronary event" (defined as the occurrence of coronary death, myocardial infarction or coronary revascularization procedure) during the scheduled treatment period.
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Protection of trial subjects |
At each visit details of hospital admissions, other Serious Adverse Events, unexplained muscle pain or weakness, and non-serious adverse events attributed to study treatment were sought. Liver function was also checked at each follow-up visit.
Participants were provided with a 24-hour Freefone number should they wish to discuss trial-related medical problems outside of the normal working hours.
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Background therapy |
Atorvastatin 10mg, 20mg or 80mg In China, atorvastatin 10mg or 20mg daily was used. Elsewhere the dose was 20mg or 80mg. | ||
Evidence for comparator |
When used either as monotherapy or in combination with a statin, the CETP inhibitor anacetrapib more than doubles HDL cholesterol concentration and also reduces non-HDL cholesterol concentration. In early phase studies completed prior to initiation of REVEAL, anacetrapib was well tolerated and had no effects on blood pressure or aldosterone levels. The REVEAL trial set out to assess whether the lipid changes produced by anacetrapib would reduce the risk of vascular events when used in addition to effective doses of a statin. | ||
Actual start date of recruitment |
22 Aug 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 844
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 861
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 8381
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 1850
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 613
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 1529
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1660
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 5330
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 752
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 8629
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Worldwide total number of subjects |
30449
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EEA total number of subjects |
15738
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
13277
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From 65 to 84 years |
16779
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85 years and over |
393
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Recruitment
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Recruitment details |
49,787 participants attended a screening visit after which 38,246 entered the run-in period and subsequently 30,449 were randomized between August 2011 and October 2013. | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Successfully screened participants were entered into a run-in period. Attendees were discouraged from continuing to randomization if it was thought unlikely they would be able to continue attending follow-up visits for at least 4-5years. During run-in participants were issued atorvastatin (1 tablet/day) and placebo anacetrapib (1 tablet/day). | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The trial was placebo controlled.
Access to randomized data was available to an unblinded statistician and the Data Monitoring Committee. Lipid results were not accessible during the trial.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Anacetrapib | ||||||||||||||||||
Arm description |
Experimental drug | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Anacetrapib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
100mg daily
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo anacetrapib | ||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo anacetrapib 100mg daily
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Anacetrapib
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Reporting group description |
Experimental drug | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo anacetrapib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Anacetrapib
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Reporting group description |
Experimental drug | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo anacetrapib | ||
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End point title |
Major coronary event | |||||||||
End point description |
Primary assessment involves an intention-to-treat comparison among all randomized participants of the effects of allocation to anacetrapib versus placebo on major coronary events (defined as the occurrence of coronary death, myocardial infarction or coronary revascularization procedure) during the scheduled treatment period.
Data reported is for first major coronary event.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Randomized treatment phase during median follow-up period of 4.1years
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Statistical analysis title |
Major coronary event | |||||||||
Comparison groups |
Anacetrapib v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
30449
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [1] | |||||||||
P-value |
= 0.004 | |||||||||
Method |
Logrank | |||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | |||||||||
Point estimate |
0.91
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.85 | |||||||||
upper limit |
0.97 | |||||||||
| Notes [1] - Time to first event |
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End point title |
Major atherosclerotic event | |||||||||
End point description |
Major atherosclerotic events (defined as coronary death, myocardial infarction or presumed ischaemic stroke; the key secondary outcome)
Secondary assessments involve intention-to-treat comparisons among all randomized participants of the effects of allocation to anacetrapib versus placebo during the scheduled treatment period.
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End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Randomized treatment phase during median follow-up period of 4.1years
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Statistical analysis title |
Major atherosclerotic events | |||||||||
Comparison groups |
Anacetrapib v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
30449
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other [2] | |||||||||
P-value |
= 0.052 | |||||||||
Method |
Logrank | |||||||||
Parameter type |
Rate ratio | |||||||||
Point estimate |
0.93
|
|||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.86 | |||||||||
upper limit |
1 | |||||||||
| Notes [2] - Time to first event |
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End point title |
Presumed ischaemic stroke | |||||||||
End point description |
Presumed ischaemic stroke (i.e. not known to be haemorrhagic).
Secondary assessments involve intention-to-treat comparisons among all randomized participants of the effects of allocation to anacetrapib versus placebo during the scheduled treatment period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomized treatment phase during median follow-up period of 4.1years
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Statistical analysis title |
Presumed ischaemic stroke | |||||||||
Comparison groups |
Anacetrapib v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
30449
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [3] | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Rate ratio | |||||||||
Point estimate |
0.99
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.87 | |||||||||
upper limit |
1.12 | |||||||||
| Notes [3] - Time to first event In accordance with the data analysis plan, if the outcome of a major atherosclerotic event did not reach significance, there was no hypothesis testing for presumed ischaemic stoke, so no P value is given. |
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End point title |
Major vascular event | |||||||||
End point description |
Major vascular events (defined as coronary death, myocardial infarction, coronary revascularization or presumed ischaemic stroke).
Secondary assessments involve intention-to-treat comparisons among all randomized participants of the effects of allocation to anacetrapib versus placebo during the scheduled treatment period
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End point type |
Secondary
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|||||||||
End point timeframe |
Randomized treatment phase during median follow-up period of 4.1years
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Statistical analysis title |
Major vascular event | |||||||||
Comparison groups |
Anacetrapib v Placebo
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|||||||||
Number of subjects included in analysis |
30449
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other [4] | |||||||||
P-value |
= 0.02 | |||||||||
Method |
Logrank | |||||||||
Parameter type |
Rate ratio | |||||||||
Point estimate |
0.93
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.88 | |||||||||
upper limit |
0.99 | |||||||||
| Notes [4] - Time to first event |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Randomized treatment phase during median follow-up period of 4.1years
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Adverse event reporting additional description |
All serious adverse events were reported on the electronic case report form together with non-serious adverse events that were thought to be related to the randomized study treatment (nSARs).
Further tabulations of adverse events have been published at http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1706444/suppl_file/nejmoa1706444_appendix_2.html
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Anacetrapib
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Reporting group description |
Experimental drug | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo anacetrapib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0.01% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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11 Jan 2016 |
The Steering Committee agreed the following changes to the protocol:
1. Cancel any formal interim review of efficacy by the Data Monitoring Committee prior to 3 years’ median follow-up. (The interim review of efficacy originally scheduled to take place at 2.5 years after median randomization, was cancelled and has been removed from the protocol; section 2.5.2.2).
2. Revise the secondary assessments (section 2.3.1.2) to:
(i) Major atherosclerotic events (defined as coronary death, myocardial infarction or presumed ischaemic stroke; the key secondary outcome);
(ii) Presumed ischaemic stroke; and
(iii) Major vascular events (defined as coronary death, myocardial infarction, coronary revascularization or presumed ischaemic stroke);
3. Make minor changes to the tertiary assessments (section 2.3.1.4)
Power calculations for the new secondary endpoints have been added, based on the number of participants who have been randomized and the blinded event rates observed to date (section 2.4.3).
A brief summary of relevant information that has emerged since the study background and rationale (section 1.1) were written has been added (section 1.2).
A small number of administrative changes and clarifications have also been made.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28454801 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28847206 |
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