Clinical Trial Results:
Response-Adapted Sequential Azacitidine And Chemotherapy in Patients > 60 Years Old With Newly Diagnosed AML Eligible for Chemotherapy and allogeneic hematopoietic cell transplantation: A Multicentre Phase I/II study of the East German Hematology and Oncology Study Group (OSHO)
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Summary
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EudraCT number |
2010-023584-17 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
25 May 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Jul 2020
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First version publication date |
11 Jul 2020
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Other versions |
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Summary report(s) |
final report Ras-Azic |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RAS-AZIC
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
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US NCT number |
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WHO universal trial number (UTN) |
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Other trial identifiers |
German Clinical Trial Register: DRKS00004519 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Universität Leipzig
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Sponsor organisation address |
Ritterstr. 26, Leipzig, Germany, 04109
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Public contact |
coordinating investigator, Universität Leipzig
Department für Innere Medizin, 49 345 557 4909, ras-azic@zks.uni-leipzig.de
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Scientific contact |
coordinating investigator, Universität Leipzig
Department für Innere Medizin, 49 345 557 4909, ras-azic@zks.uni-leipzig.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 May 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
25 May 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 May 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Objectives of Phase I – Dose evaluation:
To investigate feasibility of azacitidine administered 75 mg/m2/day subcutaneously for 5 or 7 days followed by conventional AML induction chemotherapy in terms of dose limiting toxicity and to define the azacitidine total dose (5 or 7 days) per cycle to be administered in the phase II part of the trial.
Objectives of Phase II – Efficacy and safety:
To assess efficacy and safety of induction therapy with response-adapted sequential azacitidine and conventional AML induction chemotherapy in patients > 60 years with newly diagnosed AML (at the dose level resulting from the dose evaluation phase of the trial).
To assess efficacy in terms of the overall response rate (ORR) till day 90 including:
• Complete remissions (CR)
• Complete Remission with incomplete blood count recovery (CRi)
• Partial remissions (PR)
WE REPORT HERE THE RESULTS OF THE PHASE II PART OF THE TRIAL.
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Protection of trial subjects |
Regular blood tests were conducted to determine the hematological and non-hematological toxicities.
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Background therapy |
Hyperuricemia prophylaxis, eye bath and local glucocorticoides, if necessary: Serotonin (5-HT3) receptor antagonists (e.g., ondansetron), blood product support and myeloid growth factors (G-CSF) | ||
Evidence for comparator |
No comparators used. | ||
Actual start date of recruitment |
13 Dec 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 112
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Worldwide total number of subjects |
112
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EEA total number of subjects |
112
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
30
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From 65 to 84 years |
80
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
First patient in: 13.12.2012 Last patient in: 23.05.2016 Last patient last visit: 25.05.2018 Recruited number of patients: 114 Number of patients for final analysis: 109 enrolled on maximum tolerated dose | ||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Only subjects who met all inclusion criteria, but none of the exclusion criteria were enrolled. | ||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
phase II (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Azacitidine +/- induction chemo +/- azacitidine maintenance | ||||||||||||||||
Arm description |
In phase II all patients received azacitidine at the previously defined MTD (7 days) as initial therapy. According to the results of the bone marrow aspirate on day 15 of the first cycle of azacitidine, the patients received: - Azacitidine (7 days) if blast count < 45% - Induction chemotherapy if blast count >= 45% Response assessment results on day 56 determined further therapy - Azacitidine maintenance therapy up to two years after start of treatment in case of CR/CR - Further induction chemotherapy in case of non CR/CRi, followed by azacitidine maintenance therapy if at least PR was achieved | ||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Azacitidine
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Investigational medicinal product code |
L01BC07
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Other name |
Vidaza
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Pharmaceutical forms |
Powder for suspension for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
75 mg/m2 milligram(s)/square meter per day, days 1 to 7 (dose level 2), repeat d28
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
L01BC01
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Other name |
ARA-cell
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1 g/m2/BID days 1,3,5,7 during induction cycle (up to two induction cycles)
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Investigational medicinal product name |
Mitoxantrone
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Investigational medicinal product code |
L01DB07
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Other name |
Mitoxantron
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
10 mg/m2/day days 1 to 3 during induction cycle (up to two induction cycles)
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: This is a phase I dose-finding trial followed by a phase II trial. We report the phase II results, i.e. results on all patients treated on the maximum tolerated dose. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
phase II
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Azacitidine +/- induction chemo +/- azacitidine maintenance
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Reporting group description |
In phase II all patients received azacitidine at the previously defined MTD (7 days) as initial therapy. According to the results of the bone marrow aspirate on day 15 of the first cycle of azacitidine, the patients received: - Azacitidine (7 days) if blast count < 45% - Induction chemotherapy if blast count >= 45% Response assessment results on day 56 determined further therapy - Azacitidine maintenance therapy up to two years after start of treatment in case of CR/CR - Further induction chemotherapy in case of non CR/CRi, followed by azacitidine maintenance therapy if at least PR was achieved | ||
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End point title |
Overall response rate on day 90 [1] | ||||||||||
End point description |
The primary endpoint was analyzed according to the optimal two-stage design. In addition, the overall response rate on day 90 has been estimated, and a 95% confidence interval was calculated.
Expected overall response rate of 61% with induction chemotherapy at day 90
Interim analysis after 40 patients: if <=19 CR/CRi/PR -> inferiority claimed, otherwise proceed
Final analysis after 109 patients: if <=57 CR/CRi/PR -> inferiority claimed, otherwise non-inferiority compared to standard induction
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
day 90
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This is a single arm trial. Reporting of statistical analyses in this database require at least two arms, otherwise an error message occurs. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Overall survival | ||||||||
End point description |
Time from registration to death of any cause
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 months
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Attachments |
Overall Survival |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Event free survival | ||||||||
End point description |
Event-free survival is defined as time from enrolment to one of the following events:
- disease progression (according to IWG criteria),
- relapse after CR or CRi,
- death of any cause.
Subjects who dropped out or were alive at study termination had their overall survival times censored at the time of last contact, as appropriate.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 months
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Attachments |
Event free survival |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Days alive and out of hospital up to d90 | ||||||||
End point description |
Every day a patient was alive and completely outside a hospital is counted. In case a patient was lost to follow-up before end of treatment, days after drop-out was not counted.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
90 days
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Number of patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation | ||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 months
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| Notes [2] - 20 patients underwent HCT while in 1st response, 12 after relapse |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
up to 28 days after last application of trial therapy
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Safety population
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Reporting group description |
The safety population includes all enrolled patients who have received at least 1 dose of the trial medication, irrespective of their belonging to the phase I or phase II part of the trial. Patients were analyzed according to the treatment actually received. The safety population was used for all safety evaluations. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 May 2017 |
- update of the expected duration of trial, because the start of the study was delayed for organizational reasons and the three interim analyses stopped recruitment and thus the involvement of further clinical centers was delayed.
- secondary endpoint: Days alive and out of hospital: no further documentation of hospitalization after the end of study treatment, because the hospitalization not performed study-related
- update of the site effects of Azacitidine
- IWG criteria were supplemented by the criterion "stable disease" to assess the response during therapy with Azacitidine
- correction of spelling mistakes |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
