| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| 131I-refractory differentiated thyroid cancer (DTC) |
| Cáncer de tiroides diferenciado (CTD) resistente al 131I |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced thyroid cancer which no longer responds to radioactive iodine therapy. |
| Cáncer de tiroides avanzado que ha presentado resistencia al tratamiento con Iodo radiactivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055107 |
| E.1.2 | Term | Thyroid cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the progression-free survival of subjects with 131I-refractory differentiated thyroid cancer with radiographic evidence of disease progression within the prior 12 months treated with E7080 versus placebo. |
| Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) de sujetos con cáncer de tiroides diferenciado (CTD) resistente al 131I y signos radiológicos de progresión de la enfermedad en los 12 últimos meses tratados con E7080 frente a placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
SECONDARY OBJECTIVES
To compare overall response rates (ORR) (Complete and partial responses, CR and PR) of subjects treated with E7080 versus placebo.
To compare overall survival of subjects treated with E7080 versus placebo.
To compare safety and tolerability of E7080 versus placebo.
To assess the pharmacokinteic (PK) profile of E7080 in subjects with 131I-refractory differentiated thyroid cancer.
EXPLORATORY OBJECTIVES
To compare Disease Control rate (DCR) (CR, PR, or stable disease [SD]), Clinical Benefit Rate (CBR) (CR, PR + durable SD) and durable SD (duration of SD > 23 weeks) of subjects treated with E7080 versus Placebo.
To identify and validate blood and tumor biomarkers which correlate with efficacyrelated endpoints of this study.
To identify and validate DNA-sequence variants in genes influencing E7080 absorption, distribution, metabolism, excretion (ADME). |
Comparar la tasa de respuesta global (TRG) (respuestas completas y parciales, RC y RP) de los sujetos tratados con E7080 frente a placebo. Comparar la supervivencia global de los sujetos tratados con
E7080 frente a placebo. Comparar la seguridad y la tolerabilidad del E7080 frente a placebo. Evaluar el perfil farmacocinético (FC) del E7080 en pacientes con CTD. OBJETIVOS EXPLORATORIOS Comparar la tasa de control de la enfermedad (TCE) (RC, RP o enfermedad estable [EE]), la tasa de beneficio clínico (TBC) (RC, RP + EE duradera) y la EE duradera (duración de la EE igual o superior a 23 semanas) de los sujetos tratados con E7080 frente a placebo. Identificar y validar biomarcadores en la sangre y en el tumor que se correlacionen con los criterios de valoración de la eficacia del presente estudio. Identificar y validar las variantes de la secuencia de ADN de los genes que influyen en la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) del E7080. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects must have histologically or cytologically confirmed diagnosis of one of the following DTC subtypes:
a. PTC
i. Follicular variant
ii. Variants (including but not limited to tall cell, columnar cell, cribriform-morular, solid, oxyphil, Warthin's-like, trabecular, tumor with nodular fasciitis-like stroma, Hürthle cell variant of papillary carcinoma, poorly differentiated)
b. FTC
i. Hürthle cell
ii. Clear cell
iii. Insular
2. Measurable disease meeting the following criteria and confirmed by central radiographic review:
a. At least 1 lesion of >or= 1.0 cm in the longest diameter for a non-lymph node or >or= 1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node which is serially measurable according to RECIST 1.1 using computerized tomography/magnetic resonance imaging (CT/MRI). If there is only one target lesion and it is a non-lymph node, it should have a longest diameter of >or= 1.5 cm
b. Lesions that have had EBRT or loco-regional therapies such as RF ablation must show evidence of progressive disease based on RECIST 1.1 to be deemed a target lesion
3. Subjects must show evidence of disease progression within 12 months prior to signing informed consent, according to RECIST 1.1 assessed and confirmed by central radiographic review of CT and/or MRI scans
4. Subjects must be 131I-refractory/resistant as defined by at least one of the following:
a. One or more measurable lesions that do not demonstrate 131I uptake on any radioiodine scan
b. One or more measurable lesions that has progressed by RECIST 1.1 within 12 months of 131I therapy, despite demonstration of radioiodine avidity at the time of that treatment by pre- or post-treatment scanning.These subjects must not be eligible for possible curative surgery.c. Cumulative activity of 131I of > 600 mCi or 22 GBq, with the last dose administered at least 6 months prior to study entry
5. Subjects may have received 0 or 1 prior VEGF / VEGFR-targeted therapy
6. Patients with known brain metastases who have completed whole brain radiotherapy, stereotactic radiosurgery or complete surgical resection, will be eligible if they have remained clinically stable, asymptomatic and off of steroids for one month
7. Subjects must be receiving thyroxine suppression therapy and TSH should not be elevated. When tolerated by the subject, thyroxine dose should be changed to achieve TSH suppression and this dose can be changed concurrently upon starting E7080
8. All chemotherapy or radiation-related toxicities must have resolved to < Grade 2 severity, except alopecia and infertility
9. Subjects must have an ECOG Performance Status of 0-2
10. Adequately controlled blood pressure with or without antihypertensive medications,defined as BP < 150/90 mmHg at screening and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to the Screening Visit
11. Adequate renal function defined as calculated creatinine clearance >or= 30 mL/min per the Cockcroft and Gault formula
12. Adequate bone marrow function: a. ANC >or= 1500/mm3 b. Platelets >or= 100,000/mm3 c. Hemoglobin >or= 9.0 g/dL
13. Adequate blood coagulation function as evidenced by an INR minor or = 1.5
14. Adequate liver function: a. Bilirubin <or= 1.5 × the ULN except for unconjugated hyperbilirubinemia or Gilbert's syndrome b. Alkaline phosphatase, ALT and AST <or= 3 × the ULN
15. Males or females age >or= 18 years at the time of informed consent
16. All females must have a negative serum or urine pregnancy test at the Screening Visit. Females of childbearing potential must agree to use a medically acceptable method of contraception throughout the entire study period and for 30 days after study drug administration. The only subjects who will be exempt from this requirement are postmenopausal women or subjects who have been sterilized surgically or who are otherwise proven sterile. All women who are of reproductive potential and who are using hormonal contraceptives must have been on a stable dose of the same hormonal contraceptive product for at least 4 weeks prior to dosing and must continue to use the same contraceptive during the study and for 30 days after study drug discontinuation
17. Male subjects who are partners of women of childbearing potential must use or their partners must use a highly effective method of contraception beginning at least 1 menstrual cycle prior to starting study drug(s), throughout the entire study period, and for 30 days after the last dose of study drug, unless they are sexually abstinent or have undergone a successful vasectomy. Those with partners using hormonal contraceptives must also be using an additional approved method of contraception, as described previously
18. Voluntary provision of written informed consent and the willingness and ability to comply with all aspects of the protocol |
| 1.Los sujetos deben tener un diagnóstico, confirmado mediante histología o citología, de uno de los siguientes subtipos de CTD: a. Carcinoma papilar de tiroides (CPT) i.Variante folicular ii.Variantes (incluyendo pero no limitado a células altas, células cilíndricas, cribiforme-morular, sólido, células oxífilas, similar al tumor de Warthin, trabecular, tumor con estroma similar a la fascitis nodular, variante de carcinoma papilar de células de Hürthle, poco diferenciado) b.Carcinoma folicular de tiroides (CFT) i.De células de Hürthle ii.De células claras iii.Insular 2.Enfermedad medible que cumple los criterios siguientes, confirmados mediante la evaluación radiológica por laboratorio central: Refiérase a protocolo para detalle. 3.Los pacientes deben presentar signos de progresión de la enfermedad en los 12 meses anteriores a la firma del consentimiento informado, determinados de acuerdo con RECIST versión 1.1 y confirmados mediante la revisión radiológica central de la TC y/o la RM. 4.Los sujetos habrán presentado resistencia al tratamiento con 131I, definida según protocolo. 5.Los sujetos podrán haber recibido uno o ningún fármaco dirigido contra el VEGF/VEGFR 6.Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas que se hayan sometido a radioterapia cerebral total, radiocirugía estereotáxica o resección quirúrgica completa serán elegibles si han permanecido clínicamente estables, asintomáticos y sin recibir esteroides durante un mes 7.Los sujetos deben estar recibiendo un tratamieno supresor con tiroxina y no presentar una elevación de la TSH (TSH < ó = 5,50 mcu/ml). Cuando el sujeto lo tolere, se modificará la dosis de tiroxina para lograr la supresión de la TSH (TSH <0,50 mcu/ml); esta modificación podrá hacerse al mismo tiempo que se empieza el tratamiento con E7080. 8.Todas las reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia o la radioterapia, salvo la alopecia y la infertilidad, deberán haberse resuelto hasta menos de un grado 2 de severidad. 9.Los sujetos deben tener un estado funcional del ECOG entre 0 y 2. 10.Presión arterial bien controlada con o sin antihipertensivos, definida como una PA inferior a 150/90 mm Hg en el momento de la selección y sin modificaciones en el tratamiento antihipertensivo en la semana previa a la visita de selección. 11.Función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina calculado > ó = 30 ml/min según la ecuación de Cockcroft y Gault (Apéndice 4). 12.Función adecuada de la médula ósea: a.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > ó = 1500/mm^3 (> ó = 1,5 x 10^3/ ?l). b.Recuento de plaquetas > ó = 100.000/mm^3 (> ó = 100 x 10^9/l). c.Hemoglobina > ó = 9 g/dl. 13.Coagulación sanguínea adecuada, demostrada por un índice internacional normalizado (INR) < ó = 1,5 14.Función hepática adecuada: a. Bilirrubina < ó = 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), salvo en caso de hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert. b. PA, (ALT) y (AST) < ó = 3 × LSN (< ó = 5× LSN en caso de metástasis hepáticas). 15.Pacientes de ambos sexos, de edad > ó = 18 años en el momento del consentimiento informado. 16.Todas las mujeres deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero o en orina (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de betta-hCG en la visita de selección (o en las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio). Las mujeres en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el estudio y hasta 30 días después de recibir la última dosis del medicamento del estudio. Las únicas exentas de este requisito serán las mujeres posmenopáusicas y las mujeres sometidas a esterilización quirúrgica o estériles por otros motivos. Todas las mujeres con capacidad de procrear y que utilicen anticonceptivos hormonales deberán haber recibido una dosis estable de un mismo anticonceptivo hormonal durante al menos cuatro semanas antes de la administración del tratamiento del estudio y seguirán utilizando el mismo anticonceptivo durante el estudio y hasta 30 días después de la retirada del fármaco del estudio. 17.Los varones que sean pareja de mujeres en edad fértil deberán emplear, ellos o sus parejas, un método anticonceptivo muy eficaz desde al menos un ciclo menstrual antes de iniciar la administración del fármaco del estudio, durante todo el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, a menos que practiquen la abstinencia o se hayan sometido a una vasectomía eficaz. Aquellos cuyas parejas utilicen anticonceptivos hormonales deberán utilizar además otro método anticonceptivo aprobado, como ya se ha descrito. 18.Provisión voluntaria del consentimiento informado por escrito y voluntad y capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Anaplastic or Medullary carcinoma of the thyroid
2. Two or more prior VEGF / VEGFR-targeted therapies or any ongoing treatment for 131Irefractory DTC other than TSH-suppressive thyroid hormone therapy
3. Prior treatment with E7080
4. Subjects who have received any anti-cancer treatment within 21 days or any investigational agent within 30 days prior to the first dose of study drug and should have recovered from any toxicity related to previous anti-cancer treatment. This does not apply to the use of TSH-suppressive thyroid hormone therapy
5. Major surgery within 3 weeks prior to the first dose of study drug
6. Subjects having > 1+ proteinuria on urine dipstick testing will undergo 24h urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Subjects with urine protein >or= 1 g/24h will be ineligible
7. Gastrointestinal malabsorption, or any other condition in the opinion of the investigator that might affect the absorption of E7080
8. Significant cardiovascular impairment: history of congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina; myocardial infarction or stroke within 6 months of the first dose of study drug, or cardiac arrhythmia requiring medical treatment
9. Prolongation of QTcF interval to > 480 msec
10. Bleeding or thrombotic disorders or use of anticoagulants, such as warfarin, or similar agents requiring therapeutic international normalized ration (INR) monitoring. (Treatment with low molecular weight heparin (LMWH) is allowed)
11. Active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 3 weeks prior to the first dose of study drug
12. Active infection (any infection requiring treatment)
13. Active malignancy (except for differentiated thyroid carcinoma, or definitively treated melanoma in-situ, basal or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in-situ of the cervix) within the past 24 months
14. Known intolerance to any of the study drugs (or any of the excipients)
15. Any medical or other condition which, in the opinion of the investigator, would preclude participation in a clinical trial
16. Females who are pregnant or breastfeeding |
| 1. Carcinoma anaplásico o medular de tiroides 2. Dos o más tratamientos previos dirigidos contra el VEGF/VEGFR, o cualquier tratamiento en curso para el CTD resistente al 131I que no sea la administración de hormonas tiroideas para suprimir la TSH 3. Tratamiento previo con E7080 4. Sujetos que hayan recibido cualquier tratamiento antineoplásico en los 21 días anteriores o cualquier fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, y deberán haberse recuperado de cualquier efecto adverso relacionado con el tratamiento antineoplásico previo. Lo anterior no es válido para el tratamiento supresor de la TSH con hormonas tiroideas. 5. Cirugía mayor en las tres semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio 6. En los sujetos con proteinuria superior a 1 en el análisis de orina con tira reactiva se recogerá una muestra de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Aquellos con proteinuria igual o superior a 1 g/24 horas no podrán participar. 7. Malabsorción digestiva o cualquier otra enfermedad que, en opinión del investigador, pueda afectar a la absorción del E7080 8. Trastorno cardiovascular importante: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o ictus en los seis meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, arritmia cardíaca que requiera tratamiento médico. 9. Prolongación del intervalo QTcF hasta más de 480 ms 10. Hemorragia o trastornos trombóticos, o tratamiento con anticoagulantes como la warfarina u otros similares que requieran un control del índice internacional normalizado (INR) terapéutico. (Se permitirá el tratamiento con heparina de bajo peso molecular [HBPM]). 11. Hemoptisis activa (al menos 2,5 ml de sangre roja brillante) en las tres semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio. 12. Infección activa (cualquier infección que requiera tratamiento) 13. Cáncer activo (excepto el cáncer de tiroides diferenciado y el melanoma in situ, el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel y el carcinoma cervicouterino in situ tratados definitivamente) en los últimos 24 meses 14. Intolerancia a cualquiera de los fármacos del estudio (o a cualquiera de los excipientes) 15. Cualquier trastorno médico o de otro tipo que, en opinión del investigador, impida la participación en un ensayo clínico 16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for all subjects will be progression free survival. |
| El criterio de valoración principal de la eficacia es la supervivencia sin progresión (SSP). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis of PFS will be performed when approximately 214
progression events or deaths without disease progression have occurred in the study population, which is estimated to be approximately 27 months after the first subject is randomized. |
| El análisis principal de la SSP se realizará cuando se hayan observado en la población del estudio aproximadamente 214 episodios de progresión o muertes sin progresión de la enfermedad, lo que se calcula que ocurrirá unos 27 meses después de la aleatorización del primer sujeto. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are ORR as determined by blinded IIR using RECIST 1.1 and Overall Survival (OS).
Exploratory Efficacy Endpoints are disease control rate (DCR), clinical benefit rate (CBR), and durable stable disease (SD) rate >or= 23 weeks. |
Los criterios secundarios de eficacia son la tasa de respuesta global (TRG), determinada mediante una ERI enmascarada usando RECIST 1.1 y supervivencia global.
Los criterios de valoración de la eficacia exploratorios son la tasa de control de la enfermedad (TCE), la tasa de beneficio clínico (TBC) y la tasa de enfermedad estable (EE) duradera (duración de la EE igual o superior a 23 semanas). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR: CT/MRI neck/chest/abdomen/pelvis and other areas of known disease or newly suspected disease: at screening and then every 8 weeks; bone scan every 24 weeks. CT/MRI brain at screening and, if negative, to be repeated if clinically indicated, and within 1 week after a subject achieves a CR. For subjects with history of treated brain metastases, brain scans at screening and every 8 weeks
OS: every 4 weeks
PK: predose, 0.5-4 hours, and 6-10 hours postdose on C1D1 and C1D15, and predose and 2-12 hours postdose on C2D1. Subsequently, predose only on Day 1 of Cycles 3, 4, 5, and 6.
AEs/SAEs: throughout the study. AEs and concomitant meds collected 30 days from last dose. |
TRG: TC/RM cuello/torax/Abdomen/Pelvis y otras áreas afectadas por enfermedad o sospechosas de nueva aparición: en selección y cada 8 sem; Gammagrafía ósea cada 24 sem. TC/RM cerebral en periodo basal y si negativo, repetir escáner cerebral si clínicamente indicado y en semana siguiente a una RC. En los sujetos con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas, las exploraciones cerebrales se realizarán en la selección y en cada 8 semanas.
SG: Cada 4 semanas.
FC: predosis, 1.5-4horas, y 6-10 horas después de la dosis en C1D1 y C1D15, y predosis y cada 2-12 después de la dosis en C2D1. Posteriormente, predosis sólo en día 1 de los ciclos3, 4, 5 y 6.
EA/EAG: A lo largo de todo el estudio. EA y medicación concomitante recogidas hasta 30 días después de la última dosis |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last patient, last visit. |
| Última visita, último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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