| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| 131I-refractory differentiated thyroid cancer (DTC) |
| Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) refrattario allo iodio-131 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced thyroid cancer which no longer responds to radioactive iodine therapy. |
| Carcinoma avanzato della tiroide che non risponde piu' al trattamento con iodio radioattivo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055107 |
| E.1.2 | Term | Thyroid cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the progression-free survival of subjects with 131Irefractory differentiated thyroid cancer with radiographic evidence of disease progression within the prior 12 months treated with E7080 versus placebo. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di soggetti affetti da carcinoma differenziato della tiroide (CDT) refrattario allo iodio-131, con evidenza radiografica di progressione della malattia nei 12 mesi precedenti, trattato con E7080 rispetto al placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| SECONDARY OBJECTIVES: To compare ORR (CR and PR) of subjects treated with E7080 versus placebo. To compare overall survival of subjects treated with E7080 versus placebo. To compare safety and tolerability of E7080 versus placebo. To assess the pharmacokinteic (PK) profile of E7080 in subjects with 131I-refractory differentiated thyroid cancer. EXPLORATORY OBJECTIVES: To compare Disease Control rate (DCR) (CR, PR, or stable disease [SD]), Clinical Benefit Rate (CBR) (CR, PR + durable SD) and durable SD (duration of SD ≥ 23 weeks) of subjects treated with E7080 versus Placebo. To identify and validate blood and tumor biomarkers which correlate with efficacyrelated endpoints of this study. To identify and validate DNA-sequence variants in genes influencing E7080 absorption, distribution, metabolism, excretion (ADME). To assess safety and efficacy in the OOLTP. |
| Obiettivi secondari: -Confrontare il ORR (CR e PR) di soggetti trattati con E7080 rispetto al placebo. -Confrontare la sopravvivenza globale di soggetti trattati con E7080 rispetto al placebo. -Confrontare la sicurezza e la tollerabilita' di E7080 rispetto al placebo. -Valutare il profilo farmacocinetico di E7080 in soggetti con CDT refrattario allo iodio-131. Obiettivi esplorativi: -Confrontare il tasso di controllo della malattia (DCR) (CR, PR o SD), il tasso di beneficio clinico (CBR) (CR, PR+SD durevole) e SD durevole (SD ≥ a 23 sett.) di soggetti trattati con E7080 rispetto al placebo -Identificare e validare i biomarcatori ematici e tumorali correlati con gli endpoint legati all`efficacia di questo studio -Identificare e validare le varianti di sequenze di DNA nei geni che influenzano la ADME -Valutare la sicurezza e l’efficacia di E7080 somministrato nel OOLTP. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Subjects must have histologically or cytologically confirmed diagnosis of one of the following DTC subtypes: a. PTC i. Follicular variant ii. Variants (including but not limited to tall cell, columnar cell, cribriform-morular, solid, oxyphil, Warthin`s-like, trabecular, tumor with nodular fasciitis-like stroma, Hürthle cell variant of papillary carcinoma, poorly differentiated) b. FTC i. Hürthle cell ii. Clear cell iii. Insular 2. Measurable disease meeting the following criteria and confirmed by central radiographic review: a. At least 1 lesion of ≥ 1.0 cm in the longest diameter for a non-lymph node or ≥ 1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node which is serially measurable according to RECIST 1.1 using computerized tomography/magnetic resonance imaging (CT/MRI). If there is only one target lesion and it is a non-lymph node, it should have a longest diameter of ≥ 1.5 cm b. Lesions that have had EBRT or loco-regional therapies such as RF ablation must show evidence of progressive disease based on RECIST 1.1 to be deemed a target lesion 3. Subjects must show evidence of disease progression within 12 months prior to signing informed consent, according to RECIST 1.1 assessed and confirmed by central radiographic review of CT and/or MRI scans 4. Subjects must be 131I-refractory/resistant as defined by at least one of the following: a. One or more measurable lesions that do not demonstrate 131I uptake on any radioiodine scan b. One or more measurable lesions that has progressed by RECIST 1.1 within 12 months of 131I therapy, despite demonstration of radioiodine avidity at the time of that treatment by pre- or post-treatment scanning. These subjects must not be eligible for possible curative surgery. c. Cumulative activity of 131I of > 600 mCi or 22 GBq, with the last dose administered at least 6 months prior to study entry 5. Subjects may have received 0 or 1 prior VEGF / VEGFR-targeted therapy 6. Patients with known brain metastases who have completed whole brain radiotherapy, stereotactic radiosurgery or complete surgical resection, will be eligible if they have remained clinically stable, asymptomatic and off of steroids for one month 7. Subjects must be receiving thyroxine suppression therapy and TSH should not be elevated. When tolerated by the subject, thyroxine dose should be changed to achieve TSH suppression and this dose can be changed concurrently upon starting E7080 8. All chemotherapy or radiation-related toxicities must have resolved to < Grade 2 severity, except alopecia and infertility 9. Subjects must have an ECOG Performance Status of 0 − 2 10. Adequately controlled blood pressure with or without antihypertensive medications,defined as BP =< 150/90 mmHg at screening and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to the Screening Visit 11. Adequate renal function defined as calculated creatinine clearance ≥ 30 mL/min per the Cockcroft and Gault formula 12. Adequate bone marrow function: a. ANC ≥ 1500/mm3 b. Platelets ≥ 100,000/mm3 c. Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL 13. Adequate blood coagulation function as evidenced by an INR ≤ 1.5 14. Adequate liver function: a. Bilirubin ≤ 1.5 × the ULN except for unconjugated hyperbilirubinemia or Gilbert`s syndrome b. Alkaline phosphatase, ALT and AST ≤ 3 × the ULN 15. Males or females age ≥ 18 years at the time of informed consent 16. Females must not be lactating or pregnant at Screening or Baseline. 17. All females will be considered to be of CBP unless they are postmenopausal or have been sterilized surgically at least 1 month before dosing. For inclusion criteria from 18 to 20 refer to the study protocol. |
| 1.I soggetti devono presentare una diagnosi confermata a livello istologico o citologico di uno dei seguenti sottotipi di DTC: a.Carcinoma papillare tiroideo (PTC) i.Variante follicolare ii.Varianti del carcinoma papillare scarsamente differenziato (compreso ma non limitato alla variante a cellule alte, a cellule colonnari, cribriforme-morulare, solido, ossifilo, Warthin-like, trabecolare, a stroma nodulare .fasciitis-like., a cellule di Hürthle) b.Carcinoma follicolare tiroideo (FTC) i.A cellule di Hürthle ii.A cellule chiare iii.Insulare 2.Malattia misurabile che soddisfi i seguenti criteri e confermata da una revisione radiografica centrale: a.Almeno 1 lesione non linfonodale 1,0 cm nel diametro piu' lungo o 1,5 cm di diametro dell.asse corto per un linfonodo che sia misurabile in serie secondo i criteri RECIST 1.1 per mezzo di tomografia computerizzata / risonanza magnetica (CT/MRI). Se e' presente soltanto una lesione target e si tratta di una lesione non linfonodale , essa deve il diametro piu' lungo 1,5 cm. b.Le lesioni che sono state sottoposte a radioterapia esterna (EBRT) o a terapie locoregionali come ablazione con radiofrequenza (RF) devono mostrare evidenza di malattia progressiva in base ai criteri RECIST 1.1 per essere considerate lesioni target 3.I soggetti devono mostrare evidenza di progressione della malattia entro 12 mesi (sara' permesso un ulteriore mese per comprendere la data effettiva dell.esecuzione delle scansioni, ossia entro 13 mesi) prima della firma del consenso informato, in conformita' ai criteri RECIST 1.1 valutata e confermata da una revisione radiografica centrale delle scansioni CT e/o MRI 4.I soggetti devono essere refrattari / resistenti allo iodio-131 come definito da almeno uno dei seguenti punti: a.Una o piu' lesioni misurabili che non dimostrino captazione di iodio-131 in qualsiasi scansione con iodio radioattivo b.Una o piu' lesioni misurabili che siano progredite secondo i criteri RECIST 1.1 entro 12 mesi dalla terapia con iodio-131, anche in presenza di dimostrazione di avidita' di iodio radioattivo al momento di quel trattamento per mezzo di scansione pre- o post-trattamento. Questi soggetti non devono essere eleggibili per un possibile intervento chirurgico. c.Attivita' cumulativa di iodio-131 > 600 mCi o 22 gigabequerel (GBq), con l.ultima dose somministrata almeno 6 mesi prima dell.ingresso nello studio 5.I soggetti possono aver ricevuto 0 o 1 precedente terapia con inibitori di VEGF / VEGFR (per esempio sorafenib, sunitinib, pazopanib, ecc.) 6.I soggetti con metastasi cerebrali che abbiano completato per intero la radioterapia cerebrale, la radiochirurgia stereotassica o l.intera resezione chirurgica saranno idonei solo se saranno rimasti clinicamente stabili, asintomatici e si saranno astenuti dall.assunzione di steroidi per un mese 7.I soggetti devono ricevere una terapia di soppressione della tiroxina e l.ormone stimolante la tiroide (TSH) non deve essere elevato (TSH deve essere 5,50 mcu/ml). Se tollerata dal soggetto, la dose di tiroxina deve essere variata per ottenere la soppressione del TSH (TSH < 0,50 mcu/ml) e questa dose puo' essere modificata in concomitanza dell.inizio dell.assunzione di E7080 8.Tutte le tossicita' legate a chemioterapia e radioterapia devono essere riportate a una severita' < grado 2 secondo i criteri CTCAE v 4.0, ad eccezione dell`alopecia e dell.infertilita'. 9.I pazienti devono presentare uno stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) tra 0 e 2. 10.Pressione sanguigna adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come BP = < 150/90 mm Hg allo screening e assenza di variazione dei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima della Visita di screening. Per i criteri di inclusione dal No. 11 al No. 20 , fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Anaplastic or Medullary carcinoma of the thyroid 2. Two or more prior VEGF / VEGFR-targeted therapies or any ongoing treatment for 131Irefractory DTC other than TSH-suppressive thyroid hormone therapy 3. Prior treatment with E7080 4. Subjects who have received any anti-cancer treatment within 21 days or any investigational agent within 30 days prior to the first dose of study drug and should have recovered from any toxicity related to previous anti-cancer treatment. This does not apply to the use of TSHsuppressive thyroid hormone therapy 5. Major surgery within 3 weeks prior to the first dose of study drug 6. Subjects having > 1+ proteinuria on urine dipstick testing will undergo 24h urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Subjects with urine protein ≥ 1 g/24h will be ineligible 7. Gastrointestinal malabsorption, or any other condition in the opinion of the investigator that might affect the absorption of E7080 8. Significant cardiovascular impairment: history of congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina; myocardial infarction or stroke within 6 months of the first dose of study drug, or cardiac arrhythmia requiring medical treatment 9. Prolongation of QTcF interval to > 480 msec 10. Bleeding or thrombotic disorders or use of anticoagulants, such as warfarin, or similar agents requiring therapeutic international normalized ration (INR) monitoring. (Treatment with low molecular weight heparin (LMWH) is allowed) 11. Active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 3 weeks prior to the first dose of study drug 12. Active infection (any infection requiring treatment) 13. Active malignancy (except for differentiated thyroid carcinoma, or definitively treated melanoma in-situ, basal or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in-situ of the cervix) within the past 24 months 14. Known intolerance to any of the study drugs (or any of the excipients) 15. Any medical or other condition which, in the opinion of the investigator, would preclude participation in a clinical trial 16. Females who are pregnant or breastfeeding |
| 1. Carcinoma anaplastico o midollare della tiroide 2. Due o piu' precedenti terapie con inibitori di VEGF / VEGFR o eventuale trattamento in corso per DTC refrattario allo iodio-131 diversa dalla terapia ormonale tiroidea di soppressione del TSH 3. Precedente trattamento con E7080 4. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento anticancro entro 21 giorni o un agente sperimentale entro 30 giorni antecedenti la prima dose di farmaco dello studio e che debbano risolvere ogni eventuale tossicita' legata a un precedente trattamento anticancro. Cio' non si applica all’uso di una terapia ormonale tiroidea di soppressione del TSH. 5. Intervento chirurgico significativo entro 3 settimane antecedenti la prima dose del farmaco dello studio 6. I soggetti che presentano proteinuria > 1 + all’analisi delle urine con dipstick saranno sottoposti a una raccolta di urina nelle 24 ore per una valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine nelle urine ≥ 1 g/24h non saranno idonei. 7. Malassorbimento gastrointestinale o un’eventuale altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare l’assorbimento di E7080 8. Insufficienza cardiovascolare significativa: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia maggiore della classe II secondo la New York Heart association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose di farmaco dello studio, o aritmia cardiaca che necessiti di trattamento medico 9. Prolungamento dell’intervallo QTcF > 480 msec 10. Sanguinamento o disturbi trombotici o uso di anticoagulanti come warfarin o agenti simili che richiedano monitoraggio terapeutico dell’INR. (E' consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare (LMWH).) 11. Emottisi attiva (sangue rosso vivo pari ad almeno 2,5 ml) entro 3 settimane antecedenti la prima dose del farmaco dello studio 12. Infezione attiva (qualsiasi infezione che richieda un trattamento) 13. Tumore maligno attivo (ad eccezione del DTC o del melanoma in situ trattato in via definitiva, del carcinoma della pelle a cellule basali o cellule squamose, oppure del carcinoma in situ della cervice) entro gli ultimi 24 mesi 14. Intolleranza nota al farmaco dello studio (o a uno degli eccipienti) 15. Eventuali condizioni mediche o di altro tipo che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione a uno studio clinico 16. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o di allattamento al seno. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for all subjects will be progression free survival. |
| L`endpoint primario per tutti i soggetti e' la sopravvivenza libera da progressione (PFS). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of PFS will be performed when approximately 214 progression events or deaths without disease progression have occurred in the study population, which is estimated to be approximately 29 months after the first subject is randomized. |
| L’analisi primaria della PFS sara' effettuata al raggiungimento di circa 214 eventi di progressione o decessi senza progressione della malattia, nella popolazione dello studio. Si stima che cio' avvenga circa 29 mesi dopo la randomizzazione del primo soggetto. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoints are ORR as determined by blinded IIR using RECIST 1.1 and Overall Survival (OS). Exploratory Efficacy Endpoints are disease control rate (DCR), clinical benefit rate (CBR), and durable stable disease (SD) rate (duration of SD ≥ 23 weeks). |
| Gli endpoint di efficacia secondari sono il tasso di risposta globale (ORR) stabiliti dall’IIR in cieco secondo i criteri RECIST 1.1 e la sopravvivenza globale (OS). Gli Endpoint di efficacia esplorativi sono il tasso di controllo della malattia (DCR), il tasso di beneficio clinico (CBR) e il tasso di malattia stabile (SD) durevole (durata della SD ≥ a 23 settimane). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| ORR: CT/MRI neck/chest/abdomen/pelvis and other areas of known disease or newly suspected disease: at screening and then every 8 weeks; bone scan every 24 weeks. CT/MRI brain at screening and, if negative, to be repeated if clinically indicated, and within 1 week after a subject achieves a CR. For subjects with history of treated brain metastases, brain scans at screening and every 8 weeks OS: every 4 weeks PK: predose, 0.5-4 hours, and 6-10 hours postdose on C1D1 and C1D15, and predose and 2-12 hours postdose on C2D1. Subsequently, predose only on Day 1 of Cycles 3, 4, 5, and 6. AEs/SAEs: throughout the study. AEs and concomitant meds collected 30 days from last dose. |
| ORR: TAC/RM a collo/torace/addome/pelvi e altre aree di malattia note o di nuova sospetta malattia: allo screening e poi ogni 8 settimane; Scansione ossea ogni 24 settimane. TAC/RM cerebrale allo screening e, se negativa, da ripetere se clinicamente indicato, ed entro 1 settimana dal raggiungimento della Risposta Completa. Per i soggetti con storia di metastasi cerebrali trattate, scansioni cerebrali allo screening e ogni 8 settimane. OS: ogni 4 settimane. PK: predose, 0,5-4 ore e 6-10 ore dopo la somministrazione al C1D1 e al C1D15; predose e 2-12 ore dopo la somministrazione al C2D1. Poi, predose solo al D1 dei Cicli 3, 4, 5 e 6. AE/SAE: per tutta la durata dello studio. AE e farmaci concomitanti sono raccolti fino a 30 gg dopo l'ultima dose somministrata. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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