| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cardiovascular events in patients with Type 2 diabetes |
| Eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart conditions in patients with Type 2 diabetes |
| Enfermedad cardiacos en pacientes con diabetes tipo 2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012654 |
| E.1.2 | Term | Diabetic complications cardiovascular |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective is to test the hypothesis that once-weekly injection of 1.5-mg Dulaglutide reduces the occurrence of the composite primary endpoint of death from CV causes, nonfatal myocardial infarction
(MI), or nonfatal stroke when added to the glucose-lowering regimen of patients with type 2 diabetes, compared to
the addition of a once-weekly placebo injection. |
el objetivo principal consiste en contrastar la hipótesis de que la inyección una vez a la semana
de 1,5 mg de dulaglutida reduce la aparición del criterio de valoración principal compuesto, constituido
por muerte por causas CV, infarto de miocardio (IM) no mortal e ictus no mortal, cuando se añade al
régimen antidiabético de pacientes con diabetes tipo II, en comparación con la adición de una inyección de
placebo una vez a la semana. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
secondary efficacy objectives assess the effects of add-on therapy with 1.5-mg Dulaglutide compared to placebo on the occurence of :
- all cause mortality
- each component of the composite primary endpoint
- heart failure (HF) requiring hospitalization
- hospitalization for unstable angina
- the composite microvascular endpoint of diabetic retinopathy requiring laser therapy, vitrectomy for diabetic retinopathy, development of clinical proteinuria, a 30% decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR), or need for chronic renal replacement therapy
prespecified safety objectives assess the effects of add-on therapy with 1.5-mg Dulaglutide compared to placebo on the incidence of:
- acute pancreatitis
- any cancer
- medullary thyroid carcinoma (MTC)
- C-cell hyperplasia
- discontinuation of study drug for any reason
- severe hypoglycemia
- allergic/hypersensitivity reactions |
Objetivos de eficacia 2º
· criterio de valoración microvascular compuesto, constituido por retinopatía diabética con necesidad de laserterapia, vitrectomía por retinopatía diabética, aparición de proteinuria clínica, disminución
del 30% de la filtración glomerular estimada (FGe) y necesidad de depuración extrarrenal crónica
· hospitalización por angina de pecho inestable
· mortalidad por cualquier causa
· insuficiencia cardíaca (IC) con necesidad de hospitalización
Objetivos de seguridad especificados de antemano
· pancreatitis aguda
· cáncer de cualquier tipo
· carcinoma medular de tiroides (CMT)
· hiperplasia de células C
· suspensión del medicamento del estudio por cualquier motivo
· hipoglucemia intensa
· reacciones alérgicas/de hipersensibilidad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients are eligible to be included in the study only if they meet all of the following criteria:
[1] Men or women with type 2 diabetes based on:
a) a previous diagnosis of type 2 diabetes; or
b) newly detected type 2 diabetes based on the American Diabetes Association criteria (ADA 2011) as either two of the following criteria or one of the following criteria that is confirmed on a second day:
- fasting plasma glucose ?7.0 mmol/L (126 mg/dL), or
- 2-hour plasma glucose ?11.1 mmol/L (200 mg/dL) following a
75-gram oral glucose load, as described by the World Health
Organization (WHO 2006), or
- HbA1c ?6.5% (?48 mmol/mol)
[2] HbA1c value of ?9.5% (?81 mmol/mol) at screening
[3] Are taking:
a) no glucose-lowering drugs; OR
b) 1 or 2 classes of oral glucose-lowering drugs; with or without 1 injection of basal insulin daily; if one of the oral glucose-lowering drugs is a DPP-IV inhibitor, the patient must be willing to stop the DPP-IV inhibitor at screening; OR
c) 1 or 2 classes of oral glucose-lowering drugs with a GLP-1 analog; the patient must be willing to stop the GLP-1 analog at screening; OR
d) 1 injection of basal insulin daily
[4] No change in the number of glucose-lowering drugs, no change in excess of doubling or halving the dose of these drugs, and no change in the dose of insulin in excess of 20% of the average daily dose, for at least 3 months before screening
[5] If age ?50 years and established clinical vascular disease defined as 1 or more of the following:
- a history of MI
- a history of ischemic stroke
- a history of coronary, carotid, or peripheral artery revascularization. If
prior coronary artery bypass grafting (CABG), the CABG should have
been performed >2 years prior to randomization.
- hospitalization for unstable angina with ECG changes (new or
worsening ST or T wave changes), or myocardial ischemia on
imaging, or need for percutaneous coronary intervention (PCI);
OR
- If age ?55 years and subclinical vascular disease defined as 1 or more of the following:
- a history of myocardial ischemia by a stress test or with cardiac
imaging, with or without history of exertional angina
- >50% vascular stenosis with imaging of the coronary, carotid, or lower extremity arteries, with or without claudication history
- ankle-brachial index <0.9
- eGFR<60 mL/minute/1.73m2
- a history of hypertension with documented LV hypertrophy on an
ECG or echocardiogram
- microalbuminuria or macroalbuminuria;
OR
- If age ?60 years and at least 2 or more of the following risk factors for CV outcomes:
- current tobacco use (any form of tobacco)
- documented low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)
?3.4 mmol/L (130 mg/dL) within the past 6 months
- documented high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C)
<1.0 mmol/L (40 mg/dL) for men and <1.3 mmol/L (50 mg/dL) for
women or triglycerides ?2.3 mmol/L (200 mg/dL) within the past 6
months
- use of at least 1 blood pressure medication to treat hypertension or
untreated systolic blood pressure (SBP) ?140 mm Hg or diastolic
blood pressure (DBP) ?95 mmHg
- measured waist-to-hip ratio >1.0 for men and >0.8 for women
[6] Body mass index ?23 kg/m2
[7] Adherence to study drug during the run-in period is 100%
[8] In the investigator?s opinion, are well-motivated, capable, and willing to selfinject study treatment once weekly, as required for this protocol
[9] Have given written informed consent to participate in this study in accordance
with local regulations and Ethical Review Board (ERB) governing the study
site |
Podrán ser incluidos en el estudio los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes:
[1] Varones o mujeres con diabetes tipo II a tenor de:
a) un diagnóstico previo de diabetes tipo II o
b) una diabetes tipo II recién detectada basándose en los criterios de la American Diabetes Association (ADA 2011) de dos criterios de los siguientes o uno de los criterios siguientes confirmado en un segundo día:
o glucemia en ayunas > 7,0 mmol/l (126 mg/dl) o
o glucemia a las 2 horas de una sobrecarga oral de 75 gramos de glucosa
> 11,1 mmol/l (200 mg/dl), con arreglo a lo que describe la
Organización Mundial de la Salud (OMS 2006) o
o HbA1c ≥ 6,5% (≥ 48 mmol/mol)
[2] Valor de HbA1c ≤ 9,5% (≤ 81 mmol/mol) en el momento de selección.
[3] En tratamiento:
a) sin medicamentos hipoglucemiantes, O BIEN
b) con 1 o 2 clases de antidiabéticos orales, con o sin una inyección diaria de insulina basal; en caso de que uno de los antidiabéticos orales sea un inhibidor de la DPP-IV, el paciente deberá mostrarse dispuesto a interrumpir su uso en el momento de selección, O BIEN
c) con 1 o 2 clases de antidiabéticos orales con un análogo del GLP-1; el paciente deberá mostrarse dispuesto a interrumpir el uso del análogo del GLP-1 en el momento de selección, O BIEN
d) con una inyección diaria de insulina basal.
[4] Ausencia de modificación del número de medicamentos hipoglucemiantes, ausencia de modificación en más de una duplicación o reducción a la mitad de la dosis de estos medicamentos y ausencia de modificación de la dosis de insulina en más de un 20% de la dosis diaria media, durante al menos 3 meses antes de la selección.
[5] Edad ≥ 50 años y vasculopatía clínica establecida definida como una o más de las circunstancias siguientes:
o antecedentes de IM o antecedentes de ictus isquémico
o antecedentes de revascularización de arterias coronarias, carótidas o periféricas. En caso de implantación de un injerto de derivación aortocoronaria (IDAC) previo, el IDAC deberá haberse realizado > 2 años antes de la aleatorización
o hospitalización por angina de pecho inestable con alteraciones en el ECG (aparición o empeoramiento de alteraciones del segmento ST o la onda T) o isquemia miocárdica en las pruebas de imagen o necesidad de intervención coronaria percutánea (ICP)
O BIEN
· Edad ≥ 55 años y vasculopatía subclínica definida como una o más de las
circunstancias siguientes:
o antecedentes de isquemia miocárdica según una prueba de esfuerzo o prueba de imagen cardíaca, con o sin antecedentes de angina de esfuerzo
o estenosis vascular > 50% en una prueba de imagen de las arterias coronarias, carótidas o de las extremidades inferiores, con o sin antecedentes de claudicación
o índice tobillo-braquial < 0,9
o FGe < 60 ml/minuto/1,73 m2
o antecedentes de hipertensión con hipertrofia del VI documentada en un ECG o ecocardiograma
o oligoalbuminuria o albuminuria franca
O BIEN
· Edad ≥ 60 años y al menos 2 o más de los siguientes factores de riesgo de acontecimientos CV:
o tabaquismo activo (cualquier forma de tabaco)
o colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL)
≥ 3,4 mmol/l (130 mg/dl) documentado en los 6 meses precedentes
o colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL)
< 1,0 mmol/l (40 mg/dl) en varones y < 1,3 mmol/l (50 mg/dl) en
Protocolo clínico H9K-MC-GBDJ (a) (REWIND) Página 32
LY2189265
mujeres o triglicéridos ≥ 2,3 mmol/l (200 mg/dl) documentados en los 6 meses precedentes
o uso de al menos un medicamento antihipertensivo para tratar la
hipertensión arterial o presión arterial sistólica (PAS) sin tratamiento ≥ 140 mm Hg o presión arterial diastólica (PAD) sin tratamiento ≥ 95 mm Hg
o cociente cintura/cadera medido > 1,0 en varones y > 0,8 en mujeres
[6] Índice de masa corporal ≥ 23 kg/m2.
[7] Adherencia al medicamento del estudio durante el período de preinclusión del 100%.
[8] En opinión del investigador, el paciente está motivado, es capaz y se muestra dispuesto a inyectarse el tratamiento del estudio una vez a la semana, tal como se exige en este protocolo.
[9] El paciente ha otorgado su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio de conformidad con las normativas locales y con el comité ético de investigación clínica (CEIC) que rija en el centro del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study if they meet any of the following criteria:
[1] Uncontrolled diabetes requiring immediate therapy (such as diabetic ketoacidosis) at screening or randomization, in the judgment of the physician.
[2] Have experienced a severe hypoglycemic episode within 1 year prior to randomization.
[3] Have experienced an acute coronary or cerebrovascular event within 2 months prior to randomization.
[4] Are currently planning a coronary, carotid, or peripheral artery
revascularization.
[5] Have known chronic renal failure (defined as a known eGFR
<15 mL/minute/1.73m2) or are on chronic dialysis at screening.
[6] Have a known clinically significant gastric emptying abnormality (for
example, severe diabetic gastroparesis or gastric outlet obstruction) or have undergone gastric bypass (such as bariatric) surgery.
[7] Have a past history of chronic, acute, or idiopathic pancreatitis or
signs/symptoms of pancreatitis.
[8] Have severe hepatic dysfunction such as portal hypertension or cirrhosis, acute or chronic hepatitis, signs or symptoms of any other liver disease, or an alanine transaminase (ALT) level ?3.0 times the upper limit of normal (ULN) for the reference range at screening.
[9] Have a) any self or family history of medullary C-cell hyperplasia, focal hyperplasia, carcinoma (including sporadic, familial or part of multiple endocrine neoplasia MEN 2A or 2B syndrome), or
b) any known self or family history of type 2A or type 2B multiple endocrine neoplasia (MEN 2A or 2B) in the absence of known C-cell hyperplasia. This includes patients with a family history of MEN 2A or 2B whose family history for the syndrome is RET negative. The only exception for this exclusion will be patients whose family members with MEN 2A or 2B have a known RET mutation and the potential patient for the study is negative for that RET mutation.
[10] Have a calcitonin value ?20 pg/mL according to the central laboratory measurement at screening.
[11] Are previous organ transplant recipients or are awaiting an organ transplant (corneal transplants [keratoplasty] are allowed).
[12] Are taking a weight loss drug (over-the-counter or prescription) and are unwilling or unable to discontinue the drug at the time of screening or are taking pramlintide at the time of screening.
[13] History of, an active, or untreated malignancy, in remission from a clinically significant malignancy (other than basal or squamous cell skin cancer, in situ carcinomas of the cervix, or in situ prostate cancer) for less than 5 years prior to, or are receiving or planning to receive therapy for cancer, at screening.
[14] Females who are pregnant or have a positive pregnancy test at screening, who have given birth within the past 90 days, or who are breastfeeding.
[15] Females of childbearing potential (that is, females who are not surgically or chemically sterilized and who are between menarche and 1-year post menopause) and who do not agree to use a reliable method of birth control during the study and for 1 month following the last dose of study drug.
[16] Are medically unstable with life expectancy <1 year.
[17] Are unwilling to permit sites to contact their primary physicians to
communicate information about the study and the patient?s data.
[18] In the judgment of the investigator, have any other condition likely to limit protocol compliance or reporting of AEs (for example, conditions such as alcoholism, mental illness, drug dependence, or not having access to a refrigerator to store study drug).
[19] Are currently enrolled in, or discontinued within the last 30 days from, a clinical trial involving an investigational product or nonapproved use of a drug or device (other than the investigational product used in this study), or concurrently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study, or intend to participate in another clinical trial while participating in this study.
[20] Have previously completed or withdrawn from any study investigating dulaglutide.
[21] Are investigator site personnel directly affiliated with this study and/or their immediate families. Immediate family is defined as a spouse, parent, child, or sibling, whether biological or legally adopted.
[22] Are Lilly employees or employees of the CRO involved in the study. |
Se excluirá del estudio a los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
[10] Diabetes incontrolada con necesidad de tratamiento inmediato (como cetoacidosis diabética) en el momento de selección o la aleatorización, a criterio del médico.
[11] Haber presentado un episodio de hipoglucemia intensa en el año anterior a la aleatorización.
[12] Haber presentado un acontecimiento coronario o cerebrovascular agudo en los dos meses anteriores a la aleatorización.
[13] Previsión de una revascularización de arterias coronarias, carótidas o periféricas.
[14] Presencia de insuficiencia renal crónica conocida (definida como una FGe conocida < 15 ml/minuto/1,73 m2) o encontrarse en diálisis crónica en el momento de selección.
[15] Presencia de una anomalía conocida clínicamente significativa del vaciamiento gástrico (por ejemplo, gastroparesia diabética intensa u obstrucción de la salida gástrica) o haberse sometido a cirugía de derivación gástrica (como cirugía bariátrica).
[16] Antecedentes de pancreatitis crónica, aguda o idiopática o signos/síntomas de pancreatitis.
[17] Presencia de una disfunción hepática grave como hipertensión portal o cirrosis, hepatitis aguda o crónica, signos o síntomas de cualquier otra hepatopatía o una concentración de alanina transaminasa (ALT) ≥ 3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para el intervalo de referencia en el
momento de selección.
[18] a) Cualquier antecedente personal o familiar de hiperplasia medular, hiperplasia focal o carcinoma de células C (incluidos casos esporádicos, familiares o como parte de un síndrome de neoplasia endocrina múltiple 2A o
2B) o
b) cualquier antecedente personal o familiar de neoplasia endocrina múltiple
2A o 2B (NEM 2A o 2B) en ausencia de hiperplasia de células C conocida.
Se incluyen los pacientes con antecedentes familiares de NEM 2A o 2B cuyos antecedentes familiares del síndrome son negativos en cuanto a RET. La única excepción para esta exclusión serán los pacientes cuyos familiares con NEM 2A o 2B presenten una mutación conocida en RET y el paciente potencial para el estudio sea negativo en cuanto a mutaciones de RET.
[19] Valor de calcitonina ≥ 20 pg/ml con arreglo a la determinación del laboratorio central en el momento de selección.
[20] Ser receptor del trasplante de un órgano previo o estar a la espera del trasplante de un órgano (se permiten los trasplantes de córnea [queratoplastia]).
[21] Estar tomando un medicamento adelgazante (de venta libre o de prescripción) y no mostrarse dispuestos o ser incapaz de suspender el medicamento en el momento de selección o estar tomando pramlintida en el momento de selección.
[22] Antecedentes de una neoplasia maligna activa o sin tratamiento, encontrarse en remisión de una neoplasia maligna clínicamente significativa (distinta de un cáncer basocelular o espinocelular de piel, carcinoma in situ de cuello uterino o cáncer de próstata in situ) durante menos de 5 años antes o bien
estar recibiendo o tener previsión de recibir tratamiento contra el cáncer en el momento de selección.
[23] Mujeres que estén embarazadas, tengan una prueba de embarazo positiva en el momento de selección, hayan dado a luz en los 90 días precedentes o estén amamantando.
[24] Mujeres en edad fértil
[25] Situación de inestabilidad médica con una esperanza de vida < 1 año.
[26] Falta de disposición a permitir que los centros se pongan en contacto con sus médicos de atención primaria para transmitirles información sobre el estudio y los datos del paciente.
[27] A criterio del investigador, presencia de cualquier otra situación que es probable que limite el cumplimiento del protocolo o la notificación de AA (por ejemplo, alcoholismo, enfermedad mental, drogodependencia o falta de acceso a una nevera para conservar el medicamento del estudio).
[28] Estar incluido en la actualidad en un ensayo clínico, o haberse retirado del mismo en los 30 días anteriores, sobre un producto en investigación o sobre el uso no autorizado de un medicamento o dispositivo
[29] Haber finalizado previamente o haberse retirado de cualquier estudio en el que se investigue el uso de dulaglutida (LY2189265).
[30] Formar parte del personal del centro de investigación relacionado directamente con este estudio o sus familias inmediatas.
[31] Ser empleado de Lilly o de la CRO relacionada con el estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy measure is the time to first occurrence (after randomization) of the composite of death from CV causes, nonfatal MI, or nonfatal stroke. |
La medida principal de la eficacia es el tiempo hasta el primer episodio (después de la
aleatorización) del criterio de valoración compuesto, constituido por muerte por causas
CV, IM no mortal e ictus no mortal. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the duration of the study |
| Durante la duración del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy measures include time (after randomization) to:
- first occurrence of the composite microvascular endpoint of diabetic retinopathy requiring laser therapy, vitrectomy for diabetic retinopathy, development of clinical proteinuria, a 30% decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR), or need for chronic renal replacement therapy
- first hospitalization for unstable angina
- first occurrence of each component of the composite primary endpoint
- death
-first occurrence of heart failure (HF) requiring hospitalization |
Entre las medidas secundarias de la eficacia figuran el tiempo (después de la
aleatorización) hasta:
· primera aparición del criterio de valoración microvascular compuesto, constituido
por retinopatía diabética con necesidad de laserterapia, vitrectomía por retinopatía
diabética, aparición de proteinuria clínica, disminución del 30% de la tasa de
filtración glomerular estimada (FGe) o necesidad de depuración extrarrenal
crónica
· primera hospitalización por angina de pecho inestable
· primera aparición de cada componente individual del criterio de valoración
principal compuesto
· muerte
· primera aparición de insuficiencia cardíaca (IC) con necesidad de hospitalización |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the duration of the study |
| Durante la duración del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Acontecimientos ocurridos |
| Event driven |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 159 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Latvia |
| Lithuania |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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