| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Trigeminal neuralgia |
| Nevralgia del trigemino |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Intense face pain |
| Dolore intenso al viso |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029227 |
| E.1.2 | Term | Neuralgia trigeminal |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To investigate the effect of repeat oral dosing of CNV1014802 on the
pain experienced in
trigeminal neuralgia. |
| Indagare l’effetto della somministrazione orale ripetuta di CNV1014802 sul dolore avvertito nella nevralgia del trigemino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To investigate the safety and tolerability of
CNV1014802 in patients with trigeminal neuralgia
• To assess the plasma concentrations and exposures of CNV1014802
• To assess the use of the Brief Pain Inventory – Facial as an assessment
measure for quality of life in trigeminal neuralgia |
Indagare la sicurezza e la tollerabilità di CNV1014802 in pazienti affetti da nevralgia del trigemino.
Valutare le concentrazioni e le esposizioni plasmatiche di CNV1014802.
Valutare l’impiego del questionario “Brief Pain Inventory”– del viso come misura di valutazione per la qualità della vita nella nevralgia del trigemino. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient will be eligible for inclusion in this study only if all of the
following criteria apply:
1. IHS criteria for trigeminal neuralgia to be used. The diagnosis must be
verified by a member of the diagnostic sub-committee of the DMC before
the patient is entered into the study.
A diagnosis of trigeminal neuralgia. Pain must be unilateral, and
characterized by brief electric shock-like pains, abrupt in onset and
termination, limited to the distribution of one or more divisions of the
trigeminal nerve. Pain is commonly evoked by trivial stimuli including
washing, shaving, smoking, talking and/or brushing the teeth(trigger
factors), and frequently occurs spontaneously. The attacks start and end
rapidly. There is often no pain between each bout of pain and many
bouts can occur every day. There is often a refractory period between
attacks. Some patients may report some after pain after the severe pain
for a few minutes.
Pain remissions occur where there can be weeks or months of no pain
even when medications are stopped.
The following diagnostic criteria for trigeminal neuralgia must be met:• Paroxysmal attacks of pain lasting from a fraction of a second to 2
minutes, affecting one or more divisions of the trigeminal nerve and
fulfilling criteria b and c.
• Pain has at least one of the following characteristics:
i. Intense, sharp, superficial or stabbing
ii. Precipitated from trigger areas or by trigger factors
• Attacks are stereotyped in the individual patient
• There is no clinically evident neurological deficit
• Not attributed to another disorder
2. Frequency criteria for numbers of paroxysms:
• Patients must have suffered a minimum of 3 or more paroxysms of
pain per day, rated at an intensity of 4 or more on the pain NRS, on at
least 4 days during the last 7 days prior to entry into the open-label
treatment period.
3. Male or female between 18 and 70 years of age inclusive, at the time
of signing the informed consent.
4. A female patient is eligible to participate if she is of:
• Non-childbearing potential defined as pre-menopausal females with a
documented tubal ligation or hysterectomy; or postmenopausal defined
as 12 months of spontaneous amenorrhea [in questionable cases a blood
sample with simultaneous follicle stimulating hormone (FSH) ≥ 25.8
MlU/ml and estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) is confirmatory].
Females on hormone replacement therapy (HRT) and whose menopausal
status is in doubt will be required to use one of the contraception
methods in Section 7.5 if they wish to continue their HRT during the
study.
• Child-bearing potential and agrees to use one of the contraception
methods listed in Section 0 for an appropriate period of time (as
determined by the product label or investigator) prior to the start of
dosing to sufficiently minimize the risk of pregnancy at that point.
Female patients must agree to use contraception until 3 days post-last
dose.
5. Male patients must agree to use one of the contraception methods
listed in Section 7.5. This criterion must be followed from the time of the
first dose of study medication until 14 days post-last dose.
6. Body weight ≥ 50 kg for men and ≥ 45 kg for women.
7. BMI ≤34.9.
8. Capable of giving written informed consent, which includes
compliance with the requirements and restrictions listed in the consent
form. Informed consent must be obtained prior to the commencement of
any study related procedures.
9. Three ECGs taken at least 5 min apart should be performed at
Screening. QTcB either/or QTcF < 450 msec in at least two of the three
ECGs .
10. AST and ALT < 2xULN; alkaline phosphatase and bilirubin ≤ 1.5xULN
(isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and
direct bilirubin <35%).
11. Approved concomitant medications must have been stable for at
least 3 weeks prior to day 0 |
Un/a paziente è idoneo/a all’inclusione in questo studio solo se soddisfa tutti i criteri elencati di seguito.
1. Per la diagnosi di nevralgia del trigemino utilizzare i criteri IHS. Un membro del sottocomitato diagnostico del DMC deve confermare la diagnosi prima di poter arruolare il/la paziente nello studio.
Diagnosi di nevralgia del trigemino: il dolore è unilaterale e lancinante, simile a una scossa elettrica, di breve durata, insorge e scompare improvvisamente ed è limitato a uno o più segmenti del nervo trigemino. Il dolore è scatenato spesso da stimoli banali come lavarsi, radersi, fumare, parlare e/o lavarsi i denti (fattori scatenanti) e di frequente insorge spontaneamente. Gli attacchi vanno e vengono rapidamente. Spesso tra un attacco e l’altro il/la paziente non avverte dolore e nell’arco di una giornata possono verificarsi più attacchi. Gli attacchi sono sovente seguiti da un periodo refrattario: per alcuni minuti dopo il dolore acuto taluni pazienti possono avvertire del dolore residuo.
I pazienti possono attraversare periodi di remissione di settimane o mesi in cui non avvertono dolore, anche qualora abbiano sospeso la terapia.
Per la diagnosi di nevralgia del trigemino occorre soddisfare i criteri diagnostici elencati di seguito.
• Attacchi parossistici che possono durare dalla frazione di un secondo a 2 minuti, interessano uno o più segmenti del nervo trigemino e soddisfano i criteri b e c
• Il dolore presenta almeno una delle seguenti caratteristiche:
i. intenso, acuto, superficiale o lancinante
ii. provocato dalla stimolazione di aree specifiche o da fattori scatenanti
• Attacchi stereotipati nel/la singolo/a paziente
• Assenza di deficit neurologici clinicamente evidenti
• Dolore non attribuibile ad altro disturbo
2. Criteri di frequenza per il numero dei parossismi:
• i pazienti devono aver sofferto di almeno 3 o più parossismi di dolore al giorno, con un’intensità pari o superiore a 4 alla scala NRS, per almeno 4 degli ultimi 7 giorni precedenti l’ingresso nel periodo di trattamento in aperto
3. Soggetti di entrambi i sessi, di età compresa tra 18 e 70 anni inclusi al momento della firma del consenso informato
4. I soggetti di sesso femminile sono idonei a partecipare se soddisfano le seguenti condizioni:
• non sono in età fertile, ovvero sono in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentata; o sono in post-menopausa, definita come amenorrea spontanea da 12 mesi [per confermare eventuali casi dubbi eseguire un esame del sangue per verificare che i livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) siano ≥= 25,8 MlU/ml e quelli di estradiolo < 40 pg/ml (<140 pmol/L)]. Se in terapia ormonale sostitutiva (TOS) e in menopausa non confermata, dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi specificati nella Sezione 7.5 per poter continuare la TOS durante lo studio;
• se in età fertile, dovranno accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 0 per un periodo di tempo appropriato (in base alle indicazioni del prodotto o dello sperimentatore) prima di iniziare la terapia per prevenire in misura sufficiente il rischio di gravidanza.
I soggetti di sesso femminile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo fino a 3 giorni dopo l’ultima dose di farmaco in studio
5. I soggetti di sesso maschile devono acconsentire a utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 7.5 Questo criterio deve essere rispettato a partire dalla prima somministrazione del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l’ultima dose
6. Peso corporeo ≥= 50 kg per gli uomini e ≥= 45 kg per le donne
7. IMC ≤= 34,9
8. Capacità di firmare il modulo di consenso informato, che comprende il rispetto dei requisiti e delle restrizioni specificati nel modulo di consenso. Il consenso informato deve essere ottenuto prima di dare avvio a qualsiasi procedura...CONTINUA |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients who are known non-responders to sodium channel blockers at
therapeutic doses.
• Patients with causes for their facial pain other than that specified in
Inclusion Criterion
• A positive pre-study drug screen.
• A positive history of HIV.
• A positive pre-study Hepatitis B surface antigen or positive Hepatitis Cantibody result within 3 months of screening.
• History of any liver disease within the last 6 months, with the
exception of known Gilbert's disease.
• History of excessive regular alcohol consumption within 6 months of
the study.
• Patients with a history or risk of seizures or a history of epilepsy, head
injury or related neurological disorders
• Patients with a history of uncontrolled or poorly controlled
hypertension, with systolic BP frequently exceeding 160mmHg and/or
diastolic BP frequently exceeding 100mmHg, or patients who have BP
greater than or equal to 160mmHg systolic and/or greater than
or equal to 100mmHg diastolic at screening after repeated
measurements
• History or presence of significant cardiovascular, gastrointestinal, or
renal disease or other condition known to interfere with the absorption,
distribution, metabolism,
or excretion of drugs.
• Patients with conditions known to affect cardiac conduction or a
personal or familial history of Brugada syndrome
• Pregnant females or lactating females.
• History or presence of any clinically significant
abnormality in vital signs / ECG / laboratory tests or have any medical
or psychiatric condition, which, in the opinion of the Investigator may
interfere with the study
procedures or compromise patient safety.
• History of suicidal ideation and/or suicide attempts or clinical evidence
of recent major depression.
• Patients who are unable to maintain approved
medications for their trigeminal neuralgia at a stable dose during the
study.
• Unable to refrain from excessive use of sedatives.
• Unable to comply with the prohibited concomitant medication
restrictions as detailed in the protocol. This includes but is not limited to
sodium channel blockers or drugs that adversely interact with a
monoamine oxidase-
B inhibitor: MAOI's, antidepressants, opioids and sympathomimetic
agents.
• History of hypersensitivity to CNV1014802.
• The patient has participated in a clinical trial and has received an
investigational product within 5 half-lives or twice the duration of the
biological effect of the investigational product (whichever is longer)
prior to the start of this study.
• Exposure to more than four new chemical entities (medications for
which no marketing authorization has been obtained) within 12 months
prior to the first dosing day.
• Where participation in the study would result in total donation of blood
or blood products in excess of 500mL within a 56 day period.
• Patient is mentally or legally incapacitated.
• Unwillingness or inability to follow the procedures outlined in the
protocol. |
• Pazienti con assenza di risposta accertata ai bloccanti dei canali del sodio a dosi terapeutiche;
• Pazienti con dolore facciale che ha cause diverse da quelle specificate nei Criteri di inclusione;
• Positività a un test tossicologico effettuato nel periodo precedente lo studio.
• Positività all’HIV;
• Positività all’antigene di superficie dell’epatite B o all’anticorpo anti-epatite C nei 3 mesi precedenti lo screening;
• Malattia epatica negli ultimi 6 mesi, a eccezione dei casi confermati di sindrome di Gilbert;
• Abuso regolare di alcool nei 6 mesi precedenti lo studio;
• Pazienti con una storia o a rischio di convulsioni o con una storia di epilessia, trauma cranico o disturbi neurologici correlati;
• Pazienti con una storia di ipertensione non controllata o scarsamente controllata, con PAS spesso superiore a 160mmHg e/o PAD spesso superiore a 100mmHg, o pazienti con PAS pari o superiore a 160mmHg e/o PAD pari o superiore a 100mmHg allo screening dopo misurazioni ripetute;
• Storia o presenza di significativa malattia cardiovascolare, gastrointestinale o renale o di altra patologia che notoriamente interferisce con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione dei farmaci;
• Pazienti con disturbi della conduzione cardiaca o con storia personale o familiare di sindrome di Brugada;
• Pazienti in gravidanza o allattamento;
• Storia o presenza di anomalie clinicamente significative nei segni vitali / nel tracciato ECG / nei risultati degli esami di laboratorio o presenza di patologia medica o psichiatrica che, nell’opinione dello Sperimentatore, possa interferire con le procedure di studio o compromettere la sicurezza del/la paziente;
• Storia di ideazione suicidaria e/o di tentativi di suicidio o evidenze cliniche di una recente depressione maggiore;
• Pazienti non in grado di assumere i farmaci approvati per la nevralgia del trigemino a dosi stabili per l’intera durata dello studio;
• Incapacità di astenersi dall’uso eccessivo di sedativi;
• Incapacità di rispettare le restrizioni sui farmaci proibiti durante lo studio, come specificato nel protocollo, ivi compresi, a titolo puramente esemplificativo, i bloccanti dei canali del sodio o i farmaci che interferiscono negativamente con l’azione di un inibitore delle monoaminossidasi B: IMAO, antidepressivi, oppioidi e agenti simpaticomimetici;
• Storia di ipersensibilità a CNV1014802;
• Partecipazione a uno studio clinico e assunzione di un prodotto sperimentale entro 5 emivite o per un periodo superiore a due volte la durata dell’effetto biologico del prodotto sperimentale (a seconda di quale dei due periodi sia più lungo) prima dell’inizio dello studio;
• Esposizione a più di 4 nuove sostanze chimiche (farmaci ancora privi di autorizzazione all’immissione in commercio) nei 12 mesi precedenti il primo giorno di somministrazione del farmaco in studio;
• Casi in cui la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione complessiva di sangue o di prodotti ematici superiore a 500 mL in un periodo di 56 giorni;
• Incapacità legale o mentale del/la paziente;
• Incapacità o indisponibilità a rispettare le procedure descritte nel protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Patients will be classified as a treatment failure if they meet one of the
following criteria:
• 50% increase in the frequency of paroxysms compared to the final 7
days of the open-label
period• 50% increase in the severity of pain experienced in the paroxysms
compared to the final 7 days of the open-label period
• A Patient Global Improvement of Change rating of much worse/very
much worse
• The patient discontinues the study due to 'Lack of Efficacy'
• The patient discontinues due to an adverse reaction or poor tolerability
considered to be
related to study medication |
I pazienti saranno classificati come non-responder se soddisfano uno dei criteri elencati di seguito.
• Aumento del 50% nella frequenza dei parossismi rispetto agli ultimi 7 giorni del periodo in aperto
• Aumento del 50% nell’intensità del dolore avvertito durante i parossismi rispetto agli ultimi 7 giorni del periodo in aperto
• Punteggio PGIC (Patient Global Impression of Change) pari a “molto peggio/decisamente peggio”
• Ritiro del/la paziente per “mancanza di efficacia”
• Ritiro del/la paziente a causa di una reazione avversa o di scarsa tollerabilità considerata correlata al farmaco in studio |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The frequency and the severity of paroxysms will be recorded on a daily
basis by the patient. The patient and clinician global impression of
change rating will be determined on Day 21 and Day 49. |
| Il/la paziente registrerà quotidianamente la frequenza e la gravità dei parossismi. I punteggi PGIC (Patient Global Impression of Change) e CGIC (Clinician Global Impression of Change) saranno determinati ai Giorni 21 e 49. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Endpoints:
• Number and severity of paroxysms of pain in the 21 day open-label
period both evoked and spontaneous.
• Average 24 hour pain intensity numerical rating scale (PI-NRS)
• Patient and Physician Clinical Global Impression of Change
• Brief Pain Inventory – Facial
Pharmacokinetics:
• Pre-dose and post-dose plasma CNV1014802 concentrations – AUC-ss,
Ctrough-ss and Cmax-ss
Safety:
• Adverse events
• Vital signs
• ECG parameters
• Laboratory safety tests (clinical chemistry, haematology, urinalysis)
Exploratory Endpoints:
• Assessing PK-PD relationship, if data permit.
• Cognitive function using the Telephone Interview of Cognitive Status –
Modified and Medical Outcome Study - Cognitive Scale
• Adverse event profile (AEP) scale |
Endpoint di efficacia:
• numero e gravità dei parossismi di dolore, sia spontanei che provocati, nel periodo di 21 giorni in aperto
• punteggio medio nelle 24 ore alla scala PI-NRS (Pain Intensity Numerical Rating Scale)
• punteggi PGIC e CGIC
• punteggio BPI–Facial (Brief Pain Inventory – Facial)
Farmacocinetica:
• concentrazioni plasmatiche di CNV1014802 pre- e post-dose – AUC-ss, Cmin-ss e Cmax-ss
Sicurezza:
• eventi avversi
• segni vitali
• parametri ECG
• analisi di sicurezza di laboratorio (parametri ematochimici, ematologici, esame delle urine)
Endpoint esplorativi:
• valutazione della relazione tra il profilo farmacocinetico (PK) e farmacodinamico (PD), se possibile in base ai dati
• valutazione della funzione cognitiva mediante le scale TICS (Telephone Interview for Cognitive Status) e mMOS-Cog (Modified Medical Outcome Study - Cognitive Scale)
• scala di valutazione del profilo degli eventi avversi (AEP) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The frequency and the severity of paroxysms will be recorded on a daily
basis by the patient. The patient and clinician global impression of
change rating will be determined on Day 21 and Day 49. The brief pain
inventory - facial will be determined on Day 0, 21, 49 and 56.
Pharmacokinetics will be assessed on Day 0, 7, 21, 35 and 49. Vital
signs and ECGs will be assessed in screening and on Day 0, 7, 14, 21, 28,
35, 42, 49 and 56.Lab safety samples will be taken in screening and on
Day 0, 7, 21, 35, 49 and 56. Cognitive status will be assessed on Day 0,
21 and 49. Adverse event profile scale will be determined in screening
and on Day 21 and 49. Adverse events will be collected throughout. |
Il/la paziente registrerà quotidianamente la frequenza e la gravità dei parossismi. I punteggi PGIC (Patient Global Impression of Change) e CGIC (Clinician Global Impression of Change) saranno determinati ai Giorni 21 e 49. Il punteggio BPI-Facial sarà determinato nei Giorni 0, 21, 49 e 56.
I parametri farmacocinetici saranno valutati ai Giorni 0, 7, 21, 35 e 49. La misurazione dei segni vitali e gli ECG saranno effettuati allo screening e ai Giorni 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 e 56. I campioni per le analisi di sicurezza di laboratorio saranno prelevati allo screening e ai Giorni 0, 7, 21, 35, 49 e 56. Lo stato cognitivo sarà valutato ai Giorni 0, 21 e 49. Il profilo degli eventi avversi sarà determinato allo screening e ai Giorni 21 e 49. Gli eventi avversi saranno raccolti.. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Disegno randomizzato di sospensione |
| Randomised withdrawal design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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