| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10023027 |
| E.1.2 | Term | Ischaemic stroke NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate a clinically meaningful improvement in lower limb motor recovery, specifically by evaluating changes in gait velocity from baseline to Day 90/Month 3 in subjects who have a measurable leg deficit and an impaired ability to walk at 24-72 hours post stroke |
L’obiettivo primario dello studio è di dimostrare un miglioramento clinicamente significativo rispetto a placebo nel recupero motorio degli arti inferiori, in particolare la deambulazione, in pazienti con ictus ischemico.
Lo studio valuta in modo specifico le variazioni nella velocità dell’andatura rispetto al basale al Giorno 90/Mese 3, in soggetti con deficit alle gambe misurabile e un deterioramento della capacità di camminare 24-72 ore post-ictus. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Key secondary efficacy objectives are to further demonstrate the extent and duration of motor recovery after treatment with GSK249320, and to characterize the level of disability, neurological impairment and impairment with activities of daily living after treatment with GSK249320 and explore how these relate to motor recovery. This PoC study will also further characterize the safety, PK, and immunogenicity profile of GSK249320, and will explore pharmacodynamic markers as well as the impact of GSK249320 on health related quality of life and health resource utilization |
| Gli obiettivi secondari principali di efficacia sono di dimostrare ulteriormente l’estensione e la durata del recupero motorio dopo il trattamento con GSK249320 e di caratterizzare il livello di disabilità, del deterioramento neurologico e del deterioramento della capacità di svolgere le attività quotidiane dopo il trattamento con GSK249320 e di esplorare come tali elementi siano correlati al recupero motorio. Questo studio di proof of concept caratterizzerà inoltre ulteriormente la sicurezza, la farmacocinetica (PK) e il profilo immunogenetico di GSK249320 ed esplorerà gli indicatori farmacodinamici e l’impatto di GSK249320 sulla qualità della vita correlata alla salute e sull’utilizzo delle risorse sanitarie. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Subjects eligible for enrolment in the study must meet all of the following criteria: 1. Have a confirmed diagnosis of stroke according to the World Health Organization definition which is, ‘a rapid onset event of vascular origin reflecting a focal disturbance of cerebral function, excluding isolated impairments of higher function, and persisting longer than 24 hours [World Health Organization, 1989]. 2. Stroke onset must be within the last 24-72 hours. Time of stroke onset is defined as the time at which the patient/relative is first aware of the stroke deficit. For patients who awake with deficits, or who are found unconscious, the time of onset is defined as the time at which they were last known to be symptom free. 3. Have a stroke that is radiologically confirmed to be ischemic and supratentorial. The diameter of the ischemic lesion is >15mm in any single direction or the volume is >4cc. See the Study Procedures Manual (SPM) for guidance on how to calculate the lesion size. 4. Have a total NIHSS score of 3-21. 5. Have a lower limb deficit from the incident stroke which is defined as a score of 1-4 on the NIHSS Motor Leg question (question #6). 6. Aged 18-90, inclusive. 7. Reasonable likelihood of receiving standard physical, occupational and speech rehabilitation therapy as indicated for the post stroke deficits. 8. Reasonable likelihood of receiving both doses of Investigational Product. 9. Male subjects and female subjects of non-child-bearing and child-bearing potential are allowed to participate in this study. See Section 11, Appendix 1 for definitions. Females of child-bearing potential must have a negative pregnancy test prior to enrollment and must agree to use one of the contraceptive methods specified in Section 11, Appendix 1. 10. In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. |
I soggetti eleggibili per l’arruolamento nello studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
1) diagnosi confermata di ictus secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, che cita “evento di origine vascolare a comparsa improvvisa riferibile a un disturbo focale della funzione cerebrale, con esclusione di danni isolati delle funzioni superiori, e persistente per oltre 24 ore”
2) insorgenza di ictus nelle 24-72 ore precedenti. Il tempo di insorgenza dell’ictus è definito come il momento in cui il paziente/parente si accorge per la prima volta del deficit da ictus. Per i pazienti che si svegliano con deficit, o che vengono rinvenuti privi di conoscenza, il tempo di insorgenza è definito come l’ultimo momento in cui è noto che fossero privi di sintomi.
3) ictus radiologicamente confermato come ischemico e sopratentoriale. Il diametro della lesione ischemica è > 15 mm in qualsiasi direzione singola o il volume è > 4 cc. Fare riferimento al Manuale delle Procedure dello Studio per indicazioni sul calcolo delle dimensioni delle lesioni.
4) punteggio complessivo NIHSS di 3-21.
5) deficit agli arti inferiori a seguito dell’ictus definito come punteggio 1-4 alla domanda sulla funzionalità motoria delle gambe della scala NIHSS (domanda n°6).
6) età 18-90 anni, estremi compresi.
7) ragionevole probabilità di essere sottoposto a terapia riabilitativa fisica, occupazionale e del linguaggio, come indicato per i deficit post-ictus.
8) ragionevole probabilità di ricevere entrambe le dosi di Prodotto Sperimentale.
9) soggetti di sesso maschile e femminile non in grado e in grado di avere figli possono partecipare allo studio. Fare riferimento alla Sezione 11, Appendice 1 del protocollo per le relative definizioni. Le donne in grado di avere figli devono avere un test di gravidanza negativo prima dell’arruolamento e devono acconsentire ad utilizzare uno dei metodi contraccettivi specificati nella Sezione 11, Appendice 1 del protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Subjects meeting any of the following criteria must NOT be enrolled in the study: 1. Ability to walk >0.8m/s as measured by the Gait Velocity assessment. 2. History of a previous symptomatic stroke within 3 months prior to study entry. 3. Presence of significant disability prior to the current stroke. Significant disability is defined as having a pre-stroke Rankin score of >2. 4. Subjects who are not alert or are unresponsive as defined by a score of 2 or 3 on the NIHSS Level of Consciousness question (Question 1a). 5. Presence of significant aphasia likely to confound or interfere with completion of the study assessments. 6. Presence of a significant pre-existing gait deficit prior to study entry that is likely to confound clinical evaluations 7. Presence of pre-existing neurologic or psychiatric disease which is active and not adequately controlled such that it interfered with major activities of daily living immediately prior to the current stroke and is likely to interfere with study participation/visits or confound clinical evaluations. 8. The subject poses a significant suicide risk, in the opinion of the investigator. 9. Current or chronic history of liver disease, known hepatic or biliary abnormalities (except Gilbert’s syndrome or asymptomatic gallstones), or known history of hepatitis B or hepatitis C infection. 10. Presence of either a central or peripheral demyelinating disease, such as multiple sclerosis or IgM monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS). 11. Expected death due to the incident stroke, or evidence of a chronic co-morbid condition or unstable acute systemic illness which, in the opinion of the investigator, could shorten the subject’s survival such that it would limit his/her ability to complete the study. 12. Presence of the following ECG values on baseline ECG: QTc > 500 msec; or uncorrected QT >600msec (machine or manual over-read). 13. Participation in any investigational rehabilitation paradigm targeting stroke recovery during the duration of this study. 14. The subject has participated in a clinical trial and has received an investigational product within the following time period prior to the first dosing day in the current study: 30 days, 5 half-lives or twice the duration of the biological effect of the investigational product (whichever is longer). 15. Prior treatment with GSK249320. 16. History of sensitivity to Investigational Product excipients (acetate buffer, polysorbate 80 and sodium chloride) that, in the opinion of the investigator or GSK Medical Monitor, contraindicates the subject’s participation. 17. Pregnant females as determined by positive urine hCG test prior to enrollment. 18. Lactating females. 19. Subjects considered unwilling or unable to comply with the procedures and study visit schedule outlined in the protocol. |
I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri NON devono essere arruolati nello studio:
1. capacità di camminare ad una velocità >0.8m/s misurata tramite la valutazione Gait Velocity
2. anamnesi di precedente ictus sintomatico nei 3 mesi precedenti l’ingresso nello studio
3. presenza di invalidità significativa precedente all’attuale ictus. L’invalidità significativa è definita da un punteggio Rankin pre-ictus >2
4. soggetti non vigili o non responsivi come definito da un punteggio di 2 o 3 alla domanda sul livello di coscienza (domanda n°1a) della scala NIHSS
5. presenza di afasia significativa che potrebbe confondere o interferire con il completamento delle valutazioni dello studio
6. presenza di un pre-esistente deficit di deambulazione significativo prima dell’ingresso nello studio che potrebbe confondere le valutazioni cliniche
7. presenza di patologia neurologica o psichiatrica pre-esistente attiva e non adeguatamente controllata, tale da interferire con le attività principali della vita quotidiana prima dell’attuale ictus e che potrebbe interferire con la partecipazione/visite dello studio o confondere le valutazioni cliniche
8. soggetti a rischio significativo di suicidio, a giudizio dello sperimentatore
9. storia attuale o cronica di patologia epatica, anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o di calcoli asintomatici), o storia nota di infezione da epatite B o C
10. presenza di una patologia demielinizzante centrale o periferica, come la sclerosi multipla o la gammopatia monoclonale IgM di significato incerto (MGUS)
11. decesso atteso a causa dell’ictus, oppure evidenza di una condizione di co-morbilità cronica o malattia sistemica acuta instabile che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe ridurre la durata della sopravvivenza del soggetto tanto da limitarne la capacità di completare lo studio
12. presenza dei seguenti valori elettrocardiografici all’ECG basale: QTc > 500 msec; oppure QT non corretto >600msec (diagnosticati dallo strumento o manualmente)
13. partecipazione durante il corso dello studio a qualsiasi modello sperimentale di riabilitazione mirato al recupero dopo ictus
14. precedente partecipazione ad uno studio clinico con assunzione di un prodotto sperimentale entro i periodi indicati di seguito prima del primo giorno di somministrazione nel presente studio: 30 giorni, 5 emivite o due volta la durata dell’effetto biologico del prodotto sperimentale (a seconda di quale di tali periodi sia il più lungo)
15. precedente trattamento con GSK249320
16. anamnesi positiva per ipersensibilità nei confronti degli eccipienti del Prodotto Sperimentale (tampone acetato, polisorbato 80 e cloruro di sodio) che, a giudizio dello sperimentatore o del Medical Monitor GSK, costituisce una controindicazione alla partecipazione del soggetto
17. donne in gravidanza, con gravidanza determinata da un test hCG nelle urine prima dell’arruolamento
18. donne in fase di allattamento
19. soggetti ritenuti non disponibili o non in grado di aderire alle procedure e al programma di visite dello studio indicati nel protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint for demonstrating PoC is a change in gait velocity from baseline to Day 90/Month 3 |
| L’endpoint primario di efficacia è la misura della variazione nella velocità dell’andatura rispetto al basale al Giorno 90/Mese 3. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1, Month 1, 2, 3 and 6 |
| Giorno 1, Mese 1,2,3 e 6 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary efficacy Endpoints: • Mean change from baseline to Month 6/Day 180 in Gait Velocity • Proportion of subjects transitioning from one category of gait velocity to the next higher category (0, >0 to < 0.4m/s, ≥0.4m/s to 0.8m/s, >0.8m/s) • Mean change from baseline to Month3/Day 90 and mean change from baseline to Month 6/Day 180 in: • Balance as measured by the Berg Balance total score • Dexterity as measured by Box and Blocks test (number of blocks transferred in 60 seconds) • Strength as measured by grip and knee extension dynamometry (kilograms and pounds, respectively) • Proportion of subjects experiencing falls and the number of falls between Baseline to Month 3/Day 90 and to Month 6/Day 180. • Mean change from Month 1/Day 30 to Month 3/Day 90 in endurance as measured by distance travelled in meters during the 2 Minute Walk Test. Safety Endpoints • Type and incidence of adverse events (AEs) and Events Common to Stroke (ECtS) • Change from baseline in vital signs (blood pressure and heart rate) and electrocardiogram (ECG) parameters • Change from baseline in chemistry and hematology safety labs • Change from baseline in the NIHSS • Prospective assessment of suicidality via Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) PK, PD Marker and Immunogenicity Endpoints: • The following PK parameters will be estimated, when feasible: Cmax, tmax, half life, AUC(0-), AUC(0-inf) clearance and volume of distribution. Age, gender, race, and weight will be tested as covariates on clearance and volume of distribution. • Selected PD assays of target engagement, will be performed. Other PD markers may be tested to further characterise the PD effects of GSK249320. • Antibodies against GSK249320 will be assessed using immunoelectrochemiluminescent (ECL) assays |
Altre valutazioni di efficacia consistono in misure funzionali specifiche per valutare la sfera motoria; in modo specifico, saranno effettuati i test Berg Balance, Box and Blocks, Grip Strength, Knee Extension Strength e 2 Minute Walk Test. Inoltre, saranno raccolti dati per caratterizzare l’estensione della disabilità (Modified Rankin Score), lo stato neurologico (National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS]) e il livello di deterioramento della capacità di svolgere le attività quotidiane (Barthel Index) dopo il trattamento con GSK249320 e come tali elementi sono correlati al recupero motorio.
La sicurezza sarà valutata tramite il tipo e l’incidenza degli eventi avversi (Adverse Event –AE) e degli eventi comuni in caso di ictus, i segni vitali, gli esami obiettivi, gli esami neurologici, la scala NIHSS, l’ECG a 12 derivazioni, gli esami clinici di laboratorio e la Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS). Questo studio prevede inoltre la raccolta di campioni di sangue per caratterizzare il profilo farmacocinetico e di immunogenicità di GSK249320, per esplorare eventuali interazioni farmacogenetiche e i marcatori farmacodinamici sierici, alcuni dei quali potrebbero fornire ulteriore evidenza del fatto che GSK249320 si lega al suo target. L’impatto di GSK249320 sulla qualità della vita correlata alla salute e sull’utilizzo di risorse sanitarie sarà esplorato tramite la Stroke Impact Scale e la raccolta di dati sull’utilizzo di risorse sanitarie. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1, Month 1, 2, 3 and 6 |
| Giorno 1 - Mese 1,2,3 e 6 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 22 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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