E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Von Willebrand Disease |
Enfermedad de Von Willebrand |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hereditary deficiency of Von Willebrand Factor in blood. |
Enfermedad de Von Willebrand hereditaria en sangre |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10047715 |
E.1.2 | Term | Von Willebrand's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Assessment of pharmacokinetics (PK) of rVWF:rFVIII and rVWF andassessment of safety and efficacy of rVWF:rFVIII and rVWF in the treatment of bleeding events in subjects with severe hereditary VWD. |
Evaluar la farmacocinética (FC) de rVWF:rFVIII y de rVWF, y evaluar la seguridad y la eficacia de rVWF:rFVIII y de rVWF en el tratamiento de los episodios hemorrágicos en sujetos con EvW severa hereditaria |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Compare PK parameters of rVWF alone or in combination with rFVIII in subjects with type 3 VWD - Examine PK parameters of rVWF in subjects with severe VWD or type 2N VWD - Evaluate hemostatic efficacy, safety, and tolerability of rVWF:rFVIII and rVWF in subjects with VWD receiving the investigational product for treatment of bleeding episodes - Evaluate tolerability and safety of rVWF including the development of inhibitory and total binding anti-VWF antibodies and clinically significant changes in laboratory parameters following drug administration - Assess changes in health-related quality of life (HRQoL) |
- Comparar los parámetros FC de rVWF solo o en combinación con rFVIII en sujetos con EvW tipo 3 - Examinar los parámetros FC de rVWF en sujetos con EvW severa o con EvW tipo 2N - Evaluar la eficacia hemostática, seguridad y tolerabilidad de rVWF:rFVIII y de rVWF en sujetos con EvW que reciben el producto en investigación para el tratamiento de episodios hemorrágicos - Evaluar la tolerabilidad y seguridad de rVWF, incluido el desarrollo de anticuerpos anti-VWF inhibidores y de unión total, y los cambios clínicamente significativos en los parámetros analíticos después de la administración del fármaco - Evaluar los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subject has been diagnosed with: type 3 (VWD:Ag ?3 IU/dl) or severe non-type 3 VWD (VWF:RCo <20 IU/dL) or type 2N VWD (FVIII:C <10% and historically documented genetics) ? Subject, who participates for the treatment for bleeding episodes, has had a minimum of 6 documented bleeds (medical history) requiring VWF coagulation factor replacement therapy during the previous 3 years prior to enrollment. ? Subject has a Karnofsky score ?60. ? Subject is at least 18 and not older than 65 years of age at enrollment. ? If female of childbearing potential, subject presents with a negative serum pregnancy test. ? Subject agrees to employ adequate birth control measures for the duration of the study. ? Subject is willing and able to comply with the requirements of the protocol. |
- El sujeto tiene un diagnóstico de:-EvW tipo 3 (VWF:Ag ?3 UI/dl) o EvW tipo no 3 severa (VWF:RCo <20 UI/dl) o EvW tipo 2N (FVIII:C <10 % y genética históricamente documentada) - El sujeto que participe en el tratamiento de los episodios hemorrágicos ha tenido un mínimo de 6 hemorragias documentadas (historia clínica) que hayan precisado tratamiento de reposición del factor de coagulación VWF durante los 3 años previos a la inclusión. - El sujeto tiene una puntuación Karnofsky ?60. - El sujeto tiene al menos 18 y no más de 65 años de edad en el momento de la inclusión. - Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo negativa - El sujeto acepta utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio. - El sujeto tiene voluntad y capacidad para cumplir todos los aspectos del protocolo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
? Subject has been diagnosed with pseudo VWD or another hereditary or acquired coagulation disorder other than VWD (eg qualitative and quantitative platelet disorders or elevated PT/ international normalized ratio [INR] >1.4). ? Subject has a documented history of a VWF:RCo half-life of <6 hours. ? Subject has a history or presence of a VWF inhibitor at screening. ? Subject has a history or presence of a factor VIII (FVIII) inhibitor with a titer ?0.4 BU (by Nijmegen assay) or ?0.6 BU (by Bethesda assay). ? Subject has a known hypersensitivity to any of the components of the study drugs, such as to mouse or hamster proteins. ? Subject has a medical history of immunological disorders, excluding seasonal allergic rhinitis/conjunctivitis, mild asthma, food allergies or animal allergies. ? Subject has a medical history of a thromboembolic event. ? Subject is HIV positive with an absolute CD4 count <200/mm3. ? Subject has been diagnosed with cardiovascular disease (New York Heart Association [NYHA] classes 1-4). ? Subject has an acute illness (eg, influenza, flu-like syndrome, allergic rhinitis/conjunctivitis, non-seasonal asthma) at screening. ? Subject has been diagnosed with significant liver disease as evidenced by any of the following: serum alanine aminotransferase (ALT) 5 times the upper limit of normal; hypoalbuminemia; portal vein hypertension (eg, presence of otherwise unexplained splenomegaly, history of esophageal varices). ? Subject has been diagnosed with renal disease, with a serum creatinine level ?2 mg/dL. ? In the judgment of the investigator, subject has another clinically significant concomitant disease (eg, uncontrolled hypertension) that may pose additional risks for the subject. ? Subject has been treated with an immunomodulatory drug, excluding topical treatment (eg, ointments, nasal sprays), within 30 days prior to signing the informed consent. ? Subject is pregnant or lactating at the time of enrollment. ? Subject has participated in another clinical study involving an IP or investigational device within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study involving an investigational product or investigational device during the course of this study. ? Subject has a history of drug or alcohol abuse within the 2 years prior to enrollment. ? Subject has a progressive fatal disease and/or life expectancy of less than 3 months. ? Subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures. ? Subject suffers from a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude. ? Subject is in prison or compulsory detention by regulatory and/or juridical order. |
-El sujeto tiene un diagnóstico de pseudo EvW o cualquier otro trastorno de la coagulación hereditario o adquirido distinto de la VWD (trastornos plaquetarios cualitativos y cuantitativos o TP elevado/cociente internacional normalizado [INR] >1,4). -El sujeto tiene antecedentes documentados de una semivida de VWF:RCo <6 horas -El sujeto tiene antecedentes o presencia de un inhibidor de VWF en la selección. -El sujeto tiene antecedentes o presencia de un inhibidor del factor VIII (FVIII) con un título UB ?0,4 (según el ensayo de Nijmegen) o UB ?0,6 (según el ensayo de Bethesda). - El sujeto tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los fármacos del estudio, como las proteínas de ratón o de hámster. - El sujeto tiene antecedentes de trastornos inmunológicos, excluida la rinitis/conjuntivitis estacional alérgica, el asma, las alergias alimentarias o las alergias animales. - El sujeto tiene antecedentes de un episodio tromboembólico. - El sujeto es positivo para el VIH con un recuento absoluto de CD4 <200/mm3. - El sujeto tiene un diagnóstico de enfermedad cardiovascular (NY H Ass (HYHA) de las clases 1-4). -El sujeto tiene una enfermedad aguda (p.ej, gripe, síndrome pseudogripal, rinitis/conjuntivitis alérgica, asma no estacional) en la selección. -El sujeto tiene un diagnóstico de hepatopatía significativa demostrada por cualquiera de los elementos siguientes: alanina aminotransferasa (ALT) 5 x límite superior de la normalidad; hipoalbuminemia; hipertensión de la vena portal (p.ej. presencia de esplenomegalia i nexplicada, antecedentes de varices esofágicas). - El sujeto tiene un diagnóstico de nefropatía, con una concentración de creatinina sérica ?2 mg/dl. - En opinión del investigador, el sujeto tiene otra enfermedad concomitante clínicamente significativa (p ej, hipertensión no controlada) que puede suponerle riesgos adicionales. - El sujeto ha sido tratado con un fármaco inmunomodulador, excluido el tratamiento tópico (p ej, pomadas, pulverizadores nasales), en los 30 días previos a la firma del consentimiento informado. - La paciente está embarazada o en período de lactancia en el momento de la inclusión. -El sujeto ha participado en otro ensayo clínico con un PEI en los 30 días previos a la inclusión o tiene previsto participar en otro estudio clínico con un PEI durante este estudio. -El sujeto tiene antecedentes de abuso de alcohol o de sustancias en los 2 años anteriores a la inclusión. -El sujeto tiene una enfermedad progresiva mortal y una esperanza de vida menor de 3 meses -El sujeto es considerado por el inv. incapaz o no dispuesto a cooperar con los rocedimientos del estudio. -El sujeto padece un trastorno mental que le hace incapaz de comprender la natura, alcance y posibles consecuencias del estudio o exiten pruebas de actitud no cooperadora. - El sujeto está en prisión o internado en una institución por resolución administrativa o judicial. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Number of subjects with treatment success for treated bleeding episodes. |
Número de sujetos con éxito del tratamiento en los episodios hemorrágicos tratados. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall clinical efficacy rating within 24 hrs of resolution of bleed by investigator. Home treatments will be evaluated at each study visit. Analysis of efficacy will be performed after each study part. |
Eficacia clínica total valorada por el investigador dentro de las 24 horas tras la resolución de la hemorragia. Los tratamientos domiciliarios serán evaluados en cada una de las visitas. El análisis de la eficacia se realizará después de cada una de las etapas del estudio. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Efficacy ? Number of treated bleeding episodes with an efficacy rating of 'excellent' or 'good' ? Number of infusions and rVWF:rFVIII and/or rVWF units per bleeding episode 2) Safety ? Development of inhibitory and total binding anti-VWF antibodies ? Development of inhibitory antibodies to FVIII ? Development of antibodies to Chinese hamster ovary (CHO) proteins,mouse immunoglobulin G (IgG) and rFurin ? Occurrence of thrombotic events ? Other IP related AEs, such as clinically significant changes in routine laboratory parameters (hematology and clinical chemistry) and vital signs 3) Pharmacokinetic ? Area under the plasma concentration/time curve from time 0 to infinity (AUC0-?/Dose); area under the plasma concentration/time curve from time 0 to 96 hours (AUC0-96h/Dose); mean residence time (MRT); clearance (CL); incremental recovery (IR), elimination phase half-life (T1/2); volume of distribution at steady state (Vss) of VWF Ristocetin cofactor (VWF:RCo), VWF antigen (VWF:Ag), VWF collagenbinding(VWF:CB), and FVIII. ? In vivo recovery (IVR) of VWF:RCo, VWF:Ag and VWF:CB. ? Comparison of intra-subject PK of VWF:RCo, VWF:CB and VWF:Ag at baseline and after 6 months in a subset of at least 20 subjects with severe VWD (minimum 6 subjects with type 3 VWD) 4) Exploratory Endpoints ? Generic: Physical Component Score (PCS) and Mental Component Score (MCS) of the Short Form-36 (SF-36) ? Disease-specific: Total score of the unvalidated von Willebrand Disease Impact Questionnaire |
Eficacia: - Nº de episodios hemorrágicos tratados con resultado terapéutico ?excelente? o ?bueno?. - Nº de infusiones y de unidades de rVWF:rFVIII o rVWF por episodio hemorrágico Seguridad: - Desarrollo de anticuerpos anti-VWF inhibidores y de unión total - Desarrollo de anticuerpos inhibidores contra FVIII - Desarrollo de anticuerpos contra las proteínas de ovario de hámster chino (CHO), la inmunoglobulina G (IgG) de ratón y la r-furina - Aparición de episodios trombóticos - Otros AAs relacionados con el PEI, como alteraciones clínicamente importantes en los parámetros analíticos habituales (hematología y bioquímica clínica) y en las constantes vitales Farmacocinética: - AUC de concentración plasmática/tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUC0-?/dosis), AUC de concentración plasmática/tiempo desde el tiempo 0 hasta las 96 horas (AUC0-96h/dosis); tiempo medio de permanencia (TMP); aclaramiento (CL); recuperación incremental (RI), semivida de la fase de eliminación (T1/2); volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) del cofactor de ristocetina como actividad del factor de vonWillebrand (VWF:RCo), antígeno de VWF (VWF:Ag), unión de VWF a colágeno (VWF:CB) y FVIII. - Recuperación in vivo (RIV) de VWF:RCo, VWF:Ag y VWF:CB. - Comparación de la FC intrasujeto de VWF:RCo, VWF:CB y VWF:Ag en el período basal y después de 6 meses en un subgrupo de al menos 20 sujetos con EvW severa (mínimo de 6 sujetos con EvW tipo 3). Criterios de valoración exploratorios: Se utilizarán como criterios de valoración exploratorios deos instrumentos para medir la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS): - Genérico: Puntuación de los componentes de salud física (PCS) y de los componentes de salud mental (MCS) del Cuestionario abreviado Short Form-36 (SF-36) - Específico de la enfermedad: puntuación total del Cuestionario de impacto de la EvW no validado r elacionada con la salud (CdVRS): |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After each study study part. |
después de cada una de las etapas del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Abierto, salvo el grupo de análisis FC 50 (simple ciego) |
Open-label, except for PK50 arm (single blinded) |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
Canada |
France |
Germany |
India |
Italy |
Japan |
Netherlands |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita y último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |