Clinical Trial Results:
An Open-Label, Multi-Center Phase II Study of the BRAF Inhibitor RO5185426 in Patients with Metastatic or Unresectable Papillary Thyroid Cancer (PTC) positive for the BRAF V600 Mutation and Resistant to Radioactive Iodine
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Summary
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EudraCT number |
2010-024133-23 |
Trial protocol |
NL IT |
Global end of trial date |
29 May 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
07 Aug 2016
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First version publication date |
07 Aug 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
NO25530
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01286753 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 May 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 May 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This open-label, multi-center study evaluated the safety and efficacy of Vemurafenib (RO5185426) in subjects with metastatic or unresectable papillary thyroid cancer (PTC) positive for the BRAF V600 mutation and resistant to radioactive iodine therapy. Subjects received vemurafenib 960 milligrams (mg) orally twice daily until progressive disease or occurrence of unacceptable toxicity.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an informed consent form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
30 Jun 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
12 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 4
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Worldwide total number of subjects |
51
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EEA total number of subjects |
5
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
24
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From 65 to 84 years |
27
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Written informed consent for participation in the study was obtained before performing any study-specific screening tests or evaluations. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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TKI Naive | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vemurafenib 960 mg orally twice daily in subjects naive to any prior systemic tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vemurafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zelboraf®, RO5185426
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vemurafenib 960 mg orally twice daily.
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Arm title
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TKI Experienced | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vemurafenib 960 mg orally twice daily in subjects previously treated with TKI therapy active against vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR). | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vemurafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zelboraf®, RO5185426
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vemurafenib 960 mg orally twice daily.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
TKI Naive
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Reporting group description |
Vemurafenib 960 mg orally twice daily in subjects naive to any prior systemic tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TKI Experienced
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Reporting group description |
Vemurafenib 960 mg orally twice daily in subjects previously treated with TKI therapy active against vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
TKI Naive
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Reporting group description |
Vemurafenib 960 mg orally twice daily in subjects naive to any prior systemic tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. | ||
Reporting group title |
TKI Experienced
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Reporting group description |
Vemurafenib 960 mg orally twice daily in subjects previously treated with TKI therapy active against vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR). | ||
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End point title |
Best Overall Response Rate in TKI-Naive Subjects [1] [2] | ||||||||
End point description |
Best overall response rate was assessed by the investigators according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Best overall response rate: the percentage of subjects with best objective response of complete response (CR) or partial response (PR) (calculated as the number of subjects with best response CR or PR divided by the total number of efficacy-evaluable subjects). CR: disappearance of all target lesions with reduction in target/non-target pathological lymph nodes to < 10 millimeters (mm). PR: ≥ 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, compared to the baseline sum diameters.
Efficacy population (TKI Naive group only), defined as all enrolled subjects who received at least one dose of study treatment and excluding 3 subjects in the TKI Experienced group who had previous BRAFi or MEKi treatment or withdrew consent.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to approximately 4 years
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was planned or performed. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: End point Best Overall Response Rate prespecified as primary for TKI Naive group. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Best Overall Response Rate in TKI-Experienced Subjects [3] | ||||||||
End point description |
Best overall response rate was assessed by the investigators according to RECIST v1.1. Best overall response rate: the percentage of subjects with best objective response of CR or PR (calculated as the number of subjects with best response CR or PR divided by the total number of efficacy-evaluable subjects subjects). CR: disappearance of all target lesions with reduction in target/non-target pathological lymph nodes to < 10 mm. PR: ≥ 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, compared to the baseline sum diameters.
Efficacy population (TKI Experienced group only), defined as all enrolled subjects who received at least one dose of study treatment and excluding 3 subjects in the TKI Experienced group who had previous BRAFi or MEKi treatment or withdrew consent.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 4 years
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| Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: End point Best Overall Response Rate prespecified as secondary for TKI Experienced group. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Clinical Benefit Rate | ||||||||||||
End point description |
Clinical benefit rate: the percentage of subjects with confirmed CR, PR, or stable disease (SD; maintained for at least 6 months) as assessed by investigators according to RECIST v1.1. CR: disappearance of all target lesions with reduction in target/non-target pathological lymph nodes to < 10 mm. PR: ≥ 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, compared to the baseline sum diameters. SD: neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD, compared to the baseline sum diameters.
Efficacy population, defined as all enrolled subjects who received at least one dose of study treatment and excluding 3 subjects in the TKI Experienced group who had previous BRAFi or MEKi treatment or withdrew consent.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response | ||||||||||||
End point description |
Duration of response (for subjects with confirmed best response CR or PR): the interval between earliest qualifying response and date of progression of disease (PD) or death for any cause, whichever occurred first; subjects with no documented progression after CR or PR were censored at the date of last known CR or PR, respectively. CR: disappearance of all target lesions with reduction in target/non-target pathological lymph nodes to < 10 mm. PR: ≥ 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, compared to the baseline sum diameters. PD: ≥ 20% increase in the sum of diameters of target lesions, compared to the smallest sum on study.
Efficacy population, defined as all enrolled subjects who received at least one dose of study treatment and excluding 3 subjects in the TKI Experienced group who had previous BRAFi or MEKi treatment or withdrew consent.
999 = Not estimable due to an insufficient number of events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of first qualifying response to the date of PD or death for any cause (up to approximately 4 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Progression-Free Survival | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival: the interval between the day of first treatment and the first documentation of PD or death; subjects who were withdrawn from the study without documented progression were censored at the date of the last tumor assessment when the subject was known to be progression-free; subjects without post baseline tumor assessments were censored at the time of enrollment. PD: ≥ 20% increase in the sum of diameters of target lesions, compared to the smallest sum on study.
Efficacy population, defined as all enrolled subjects who received at least one dose of study treatment and excluding 3 subjects in the TKI Experienced group who had previous BRAFi or MEKi treatment or withdrew consent.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the day of first treatment until the first documented PD or death (up to approximately 4 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival: the interval between the date of first treatment to the date of death, regardless of the cause of death; subjects who were alive at the time of the analysis were censored at the date of the last known alive; subjects with no post baseline information were censored at the time of enrollment.
Intent-to-Treat population, defined as all enrolled subjects.
999 = Not estimable due to an insufficient number of events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of first treatment to the date of death for any cause (up to approximately 4 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Adverse Events | |||||||||
End point description |
An adverse event was defined as any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product.
Safety population, defined as enrolled subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline until 28 days after the last dose of study treatment or until initiation of another anti-cancer therapy, whichever occurred first (up to approximately 4 years)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetics of Vemurafenib: Area Under the Concentration-Time Curve (AUC) | ||||||||||||
End point description |
AUC is a measure of the drug or biologic concentration in the body following administration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 4 years
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| Notes [4] - Data were not collected for this end point. [5] - Data were not collected for this end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline until 28 days after the last dose of study treatment or until initiation of another anti-cancer therapy, whichever occurred first (up to approximately 4 years)
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Adverse event reporting additional description |
Safety population, defined as enrolled subjects who received at least one dose of study treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
TKI Naive
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Reporting group description |
Vemurafenib 960 mg orally twice daily in subjects naive to any prior systemic tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TKI Experienced
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Reporting group description |
Vemurafenib 960 mg orally twice daily in subjects previously treated with TKI therapy active against vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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30 Mar 2011 |
Revised secondary and exploratory objectives; revised eligibility criteria; allowed dose adjustments for medications predominantly metabolized by CYP1A2 and CYP3A4, as well as warfarin or other narrow therapeutic index drugs metabolized by CYP2C9; revised dosing instructions to state that co-administration of vemurafenib with drugs that cause QTc prolongation or cardiac arrhythmia should be avoided; added that dosing was to be interrupted if subject QT interval was > 500 ms or if there was a change of > 60 ms from baseline, and that other cardiac risk factors (e.g., hypertension, CHF, bradyarrhythmias, diabetes, etc.) were to be corrected per standard of care; added that all squamous cell carcinoma (SCC) and keratoacanthoma (KA) adverse events be reported as serious adverse events; revised secondary variables; revised to state that a DSMB would be utilized to ensure subject safety; reduced length of time that subjects were to use contraception after discontinuation of vemurafenib was reduced from 12 months to 6 months. |
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22 Dec 2011 |
Lengthened follow-up time for development of secondary malignancies to 12 months; allowed subjects with prior treatment with multi-targeted TKIs with activity against VEGFR2 to be eligible if the therapies did not specifically or selectively target BRAF or MEK pathway, without requiring the subject to have also failed sorafenib; revised primary and secondary objectives; papillary thyroid carcinoma (PTC) histologies that were eligible for enrollment were clarified and specified in more detail; clarified language regarding concomitant medications metabolized via CYP1A2 and CYP3A4; identified additional adverse events of special interest; content was added to specify that cuSCC events were to be reported to the sponsor as SAEs. |
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04 May 2012 |
Clarified that the RMP exists to evaluate subjects for the development of SCC or of any new primary malignancy that occurred during the treatment period and up to 12 months post-last dose; added mandatory laryngoscopy after 9 months of treatment and every 6 months thereafter during vemurafenib treatment to evaluate for new primary malignancies/neoplasms. |
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29 Oct 2012 |
Clarified the schedule of assessments for laryngoscopy, dermatology evaluation, and the head and neck examination ass part of the safety evaluation for SCC. |
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30 Apr 2014 |
Allow subjects still on active therapy to rollover to extension study GO28399; every-3-month PK sampling and central ECG review were removed from the schedule of assessments because these data were already well characterized and further collection of this data was no longer warranted. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
