E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Decompensated Heart Failure |
Insuficiencia Cardíaca Aguda Descompensada |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute Heart Failure |
Insuficiencia Cardíaca Aguda |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of a continuous intravenous (IV) ularitide infusion on the clinical status of patients with ADHF. |
Evaluar el efecto de una perfusión intravenosa (IV) continua de ularitida en el estado clínico de pacientes con ICAD. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacokinetic substudy in association with study ULA01 ? Determination of plasma pharmacokinetic parameters and population pharmacokinetic model
Pharmacoeconomic substudy in association with study ULA01 ? Determination of pharmacoeconomic aspects in treatment of ADHF |
Subestudio farmacocinético en asociación con el estudio ULA01 - Determinación de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos y el modelo farmacocinético de la población
Subestudio farmacoeconómico en asociación con el estudio ULA01 - Determinación de los aspectos farmacoeconómicos en el tratamiento de la ICAD |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Males and females aged 18 to 85 years. 2) Unplanned hospitalization or emergency department visit for ADHF. Acute HF is defined as including all of the following: a) Dyspnea at rest in a recumbent sitting position (30 to 45 degrees), which has worsened within the past week. b) Radiological evidence of HF on a chest X-ray. c) BNP >500 pg/mL or NT-pro BNP >2000 pg/mL. 3) Ability to start infusion of the study drug within 12 h after initial clinical assessment performed by a physician at the emergency room/hospital with symptoms of ADHF. 4) Ability to reliably carry out self-assessment of symptoms. 5) Systolic blood pressure (SBP) ?110 mmHg. 6) Persisting dyspnea at rest despite standard background therapy for ADHF (as determined by the Investigator) which must include IV furosemide (or equivalent diuretic) at ?40 mg (or its equivalent) at any time after start of emergency services (ambulance, emergency department, or hospital). At the time of randomization, the patient must still be symptomatic. In addition, the patient should not have received an IV bolus of a diuretic for at least 2 h prior to randomization, and the infusion rates of ongoing IV infusions must not have been increased or decreased for at least 2 h prior to randomization. 7) Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent and authorization to use protected health information (in accordance with national and local privacy regulations). |
1) Hombres y mujeres de entre 18 y 85 años de edad. 2) Hospitalización no programada o visita al servicio de urgencias por ICAD. Se considera que una IC es aguda cuando incluye todos los siguientes parámetros: a) Disnea en reposo en una posición semisentada (30 a 45 grados), que empeoró en la última semana. b) Signos radiológicos de IC en una radiografía de tórax. c) BNP > 500 pg/ml o NT-pro BNP > 2.000 pg/ml. 3) Capacidad para iniciar la perfusión del medicamento del estudio en las 12 h posteriores a la evaluación clínica inicial realizada por un médico en la sala de urgencias/hospital con síntomas de ICAD. 4) Capacidad para llevar a cabo de manera fiable la autoevaluación de los síntomas. 5) Tensión arterial sistólica (TAS) ? 110 mm Hg. 6) Disnea persistente en reposo a pesar del tratamiento de referencia de base para la ICAD (según lo determine el investigador) que debe incluir furosemida IV (o un diurético equivalente) a ? 40 mg (o su equivalente) en cualquier momento después del inicio de los servicios de urgencia (ambulancia, servicio de urgencias u hospital). En el momento de la aleatorización, el paciente todavía debe estar sintomático. Además, el paciente no debe haber recibido un bolo IV de un diurético en las 2 horas previas a la aleatorización, y las velocidades de perfusión de las perfusiones IV en curso no deben haberse aumentado ni disminuido en las 2 horas previas a la aleatorización. 7) Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y prestar consentimiento informado firmado y fechado y la autorización para usar la información de salud protegida (según las leyes de privacidad locales y nacionales) |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Known active myocarditis, obstructive hypertrophic cardiomyopathy, congenital heart disease, restrictive cardiomyopathy, constrictive pericarditis, uncorrected clinically significant primary valvular disease. 2) Treatment with dobutamine at a dose >5 ?g/kg/min or use of drugs for support of BP at the time of randomization. 3) Treatment with levosimendan, milrinone, or any other phosphodiesterase inhibitor within 7 days before randomization. 4) Treatment with nesiritide within 30 days before randomization. 5) Serum creatinine >2.5 mg/dL (220 ?mol/L) at the time of screening. 6) Planned coronary revascularization procedure (percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting) within 5 days of randomization. 7) Clinical diagnosis of acute coronary syndrome meeting any 2 of the following 3 criteria: a) Prolonged chest pain at rest, or an accelerated pattern of angina; b) Electrocardiogram (ECG) changes indicative of ischemia or myocardial injury; c) Serum troponin >3 times upper limit of normal. 8) Clinically suspected acute mechanical cause of ADHF (e.g., papillary muscular rupture). The diagnosis need not be confirmed by imaging or cardiac catheterization. 9) Anemia (hemoglobin <9 g/dL or a hematocrit <25%). 10) Known vasculitis, active infective endocarditis, or suspected infections including pneumonia, acute hepatitis, systemic inflammatory response syndrome, or sepsis. 11) Body temperature ?38°C just prior to randomization. 12) Acute or chronic respiratory disorder (e.g. severe chronic obstructive pulmonary disease) or primary pulmonary hypertension sufficient to cause dyspnea at rest, which may interfere with the ability to interpret dyspnea assessments or hemodynamic measurements. 13) Terminal illness other than congestive heart failure with expected survival <180 days. 14) Any previous exposure to ularitide. 15) Known allergy to natriuretic peptides. 16) Participation in an investigational clinical drug trial within 30 days prior to randomization. 17) Current drug abuse or chronic alcoholism sufficient to impair participation and compliance to the study protocol. 18)Women who are breast-feeding. 19)Women of child-bearing potential without documentation of a negative urine pregnancy assay within 12 h prior to randomization. 20) Any condition that, in the Investigator's opinion, makes the patient unsuitable for study participation. 21) Legal incapacity or limited legal capacity. |
1) Documentación de miocarditis activa, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, cardiopatía congénita, miocardiopatía restrictiva, pericarditis constrictiva, valvulopatía primaria no corregida clínicamente significativa. 2) Tratamiento con dobutamina a una dosis > 5 ?g/kg/min o uso de medicamentos para la TA en el momento de la aleatorización. 3) Tratamiento con levosimendan, milrinona o cualquier otro inhibidor de la fosfodiesterasa en los 7 días previos a la aleatorización. 4) Tratamiento con nesiritida en los 30 días previos a la aleatorización. 5) Creatinina sérica > 2,5 mg/dl (220 ?mol/l) en el momento de la selección. 6) Intervención de revascularización coronaria programado (intervención coronaria percutánea o derivación aorto-coronaria) en los 5 días posteriores a la aleatorización. 7) Diagnóstico clínico de síndrome coronario agudo que cumple con 2 de los siguientes 3 criterios: a) Dolor torácico prolongado en reposo o un patrón acelerado de angina; b) Cambios en el electrocardiograma (ECG) que indican isquemia o lesión miocárdica; c) Troponina sérica > 3 veces el límite superior de la normalidad. 8) Sospecha clínica de una causa mecánica aguda de la ICAD (p. ej., rotura del músculo papilar). No es necesario que el diagnóstico esté confirmado por imágenes o por cateterismo cardíaco. 9) Anemia (hemoglobina < 9 g/dl o un hematocrito < 25%). 10) Vasculitis conocida, endocarditis infecciosa activa o sospecha de infecciones que incluyen neumonía, hepatitis aguda, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o septicemia. 11) Temperatura corporal ? 38 °C inmediatamente antes de la aleatorización. 12) Trastorno respiratorio agudo o crónico (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica aguda) o hipertensión pulmonar principal suficiente para causar disnea en reposo, que puede interferir con la capacidad para interpretar las evaluaciones de disnea o las mediciones hemodinámicas. 13) Enfermedad terminal diferente de la insuficiencia cardíaca congestiva con una esperanza de vida < 180 días. 14) Cualquier exposición previa a ularitida. 15) Alergia conocida a los péptidos natriuréticos. 16) Participación en un estudio clínico con un medicamento en investigación en los 30 días previos a la aleatorización. 17) Actual abuso de drogas o alcoholismo crónico que puede alterar la participación y el cumplimiento con el protocolo del estudio. 18) Mujeres en período de lactancia. 19) Mujeres en edad fértil sin documentación de una prueba de embarazo en orina negativa en las 12 h previas a la aleatorización. 20) Cualquier afección que, a criterio del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para la participación en el estudio. 21) Incapacidad legal o capacidad legal limitada. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint: Improvement in a hierarchical clinical composite comprised of elements associated with: patient global assessment using a 7-point scale of symptomatic improvement, lack of improvement, or worsening; persistent or worsening heart failure (HF) requiring an intervention (initiation or intensification of IV therapy, circulatory or ventilatory mechanical support, surgical intervention, ultrafiltration, hemofiltration or dialysis); and all-cause mortality. Assessment of the clinical composite will be performed at 6 hour (h), 24 h and 48 h after start of IV ularitide infusion. Patients will be classified as ?improved? if the patients are moderately or markedly improved at all 3 time points (at 6 h, 24 h and 48 h) and do not fulfill criteria for ?worse? during the first 48 hours following the start of the study drug infusion. Patients will be classified as ?worse? if (during the 48 h) they die; experience worsening HF requiring a prespecified intervention at any time during the first 48 h; or experienced moderate or marked worsening of their global assessment at any of the 3 time points (at 6 h, 24 h or 48 h). Primary Safety Endpoints: All-cause mortality and cardiovascular rehospitalization at 30 days after start of study drug infusion. |
Criterio de valoración principal de la eficacia: Mejoría en una combinación clínica jerárquica integrada por elementos asociados con lo siguiente: evaluación global del paciente usando una escala de 7 puntos de mejoría sintomática, falta de mejoría, o empeoramiento; persistencia o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (IC) que requiere una intervención (inicio o aumento del tratamiento IV, soporte mecánico circulatorio o respiratorio, intervención quirúrgica, ultrafiltración, hemofiltración o diálisis); y mortalidad por cualquier causa. La combinación clínica se evaluará 6, 24 y 48 horas después del inicio de la perfusión IV de ularitida. Se clasificará el estado de los pacientes como ?mejoría? si están moderada o notablemente mejor en los 3 momentos de valoración (a las 6, 24 y 48 horas) y no cumplen con los criterios de ?empeoramiento? durante las primeras 48 horas posteriores al inicio de la perfusión del medicamento del estudio. Se clasificará el estado de los pacientes como ?empeoramiento? si (durante las 48 h) mueren, presentan empeoramiento de la IC que requiera una intervención previamente determinada durante las primeras 48 h, o si presentan un empeoramiento moderado o notable de su evaluación global en cualquiera de los 3 momentos de valoración (a las 6, 24 ó 48 horas). Criterios de valoración principales de la seguridad: Mortalidad por cualquier causa y rehospitalización por motivos cardiovasculares a los 30 días del inicio de la perfusión del medicamento del estudio |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary Efficacy Endpoint: 3 time points (at 6 h, 24 h or 48 h). Primary Safety Endpoints: 30 days after start of study drug infusion |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints: ? Changes of N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) at 48 h of treatment compared to baseline. ? All-cause mortality and cardiovascular rehospitalization at Day 90 after start of study drug infusion. |
Criterios de valoración secundarios: ? Cambios del propéptido natriurético cerebral del extremo N (NT-pro BNP) a las 48 h de tratamiento, con respecto al valor inicial. ? Mortalidad por cualquier causa y rehospitalización por motivos cardiovasculares a los 90 días del inicio de la perfusión del medicamento del estudio. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary Endpoints: ? 48 h of treatment. ? Day 90 after start of study drug infusion. |
Criterios de valoración secundarios: ? 48 h de tratamiento ? A los 90 días del inicio de la perfusión del medicamento del estudio. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Canada |
Chile |
Colombia |
Czech Republic |
Denmark |
Estonia |
Finland |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Latvia |
Lithuania |
Netherlands |
Poland |
Romania |
Serbia |
Sweden |
Switzerland |
Tunisia |
Turkey |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |