E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Decompensated Heart Failure |
Insufficienza cardiaca acuta scompensata |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute Heart Failure |
Insufficienza cardiaca acuta |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10064653 |
E.1.2 | Term | Acute decompensated heart failure |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of a continuous intravenous (IV) ularitide infusion on the clinical status of patients with ADHF. |
Valutare l’effetto di un’infusione continua di ularitide per via endovenosa (EV) sulle condizioni cliniche di pazienti affetti da ADHF. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
Non applicabile |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOECONOMIC: Vers:1 Date:2012/04/19 Title:Pharmacoeconomic substudy in association with study ULA01 Objectives:Determination of pharmacoeconomic aspects in treatment of ADHF
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC: Vers:1 Date:2012/04/19 Title:Pharmacokinetic substudy in association with study ULA01 Objectives:Determination of plasma pharmacokinetic parameters and population
pharmacokinetic model
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FARMACOECONOMIA: Vers:1 Data:2012/04/19 Titolo:Sottostudio di farmacoeconomia in associazione con lo studio ULA01 Obiettivi:Determinazione degli aspetti di farmacoeconomia nel trattamento di ADHF
FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA: Vers:1 Data:2012/04/19 Titolo:Sottostudio di farmacocinetica in associazione con lo studio ULA01 Obiettivi:Determinazione dei parametri farmacocinetici plasmatici e modello farmacocinetico di popolazione
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Males and females aged 18 to 85 years.
2) Unplanned hospitalization or emergency department visit for ADHF. Acute HF is defined as including all of the following: a) Dyspnea at rest in a recumbent sitting position (30 to 45 degrees), which has worsened within the past week. b) Radiological evidence of HF on a chest X-ray. c) BNP >500 pg/mL or NT-pro BNP >2000 pg/mL.
3) Ability to start infusion of the study drug within 12 h after initial clinical assessment performed by a physician at the emergency room/hospital with symptoms of ADHF. 4) Ability to reliably carry out self-assessment of symptoms.
5) Systolic blood pressure (SBP) ≥110 mmHg.
6) Persisting dyspnea at rest despite standard background therapy for ADHF (as determined by the Investigator) which must include IV furosemide (or equivalent diuretic) at ≥40 mg (or its equivalent) at any time after start of emergency services (ambulance, emergency department, or hospital). At the time of randomization, the patient must still be symptomatic. In addition, the patient should not have received an IV bolus of a diuretic for at least 2 h prior to randomization, and the infusion rates of ongoing IV infusions must not have been increased or decreased for at least 2 h prior to randomization.
7) Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent and authorization to use protected health information (in accordance with national and local privacy regulations). |
1)Uomini e donne di età compresa tra 18 e 85 anni.
2)Ricovero non programmato o visita al pronto soccorso a causa di ADHF. Si definisce insufficienza cardiaca acuta l’inclusione di tutti i seguenti criteri:
a)Dispnea a riposo in posizione seduta supina(inclinazione da 30 a 45 gradi), peggiorata nell’arco dell’ultima settimana.
b)Evidenza radiologica di HF su radiografia toracica.
c)BNP > 500 pg/ml o NT-pro BNP > 2000 pg/ml.
3)Capacità di iniziare l’infusione del farmaco in studio entro 12 ore dopo la valutazione clinica iniziale condotta da un medico presso il pronto soccorso/l’ospedale in presenza di sintomi di ADHF.
4)Capacità di eseguire in maniera attendibile l’autovalutazione dei sintomi.
5)Pressione arteriosa sistolica (PAS) ≥ 110 mmHg.
6)Dispnea persistente a riposo nonostante terapia di base standard per l’ADHF (determinata dallo Sperimentatore) che deve includere furosemide (o un diuretico equivalente) per via EV a una dose di ≥ 40 mg (o rispettivo equivalente) in qualsiasi momento dopo l’avvio delle procedure di emergenza (ambulanza, pronto soccorso o ospedale). Al momento della randomizzazione, il/la paziente deve essere ancora sintomatico/a. Il/La paziente non deve inoltre aver ricevuto un bolo per via EV di un diuretico per almeno 2 ore prima della randomizzazione e la velocità di infusione delle infusioni per via EV in corso non deve essere stata incrementata o ridotta per almeno 2 ore prima della randomizzazione.
7)Capacità di comprendere lo scopo e i rischi associati allo studio, fornire un consenso informato datato e firmato e l’autorizzazione all’utilizzo di informazioni sanitarie protette (in conformità alle normative nazionali e locali in materia di riservatezza). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Known active myocarditis, obstructive hypertrophic cardiomyopathy, congenital heart disease, restrictive cardiomyopathy, constrictive pericarditis, uncorrected clinically significant primary valvular disease.
2) Treatment with dobutamine at a dose >5 μg/kg/min or use of drugs for support of BP at the time of randomization.
3) Treatment with levosimendan, milrinone, or any other phosphodiesterase inhibitor within 7 days before randomization.
4) Treatment with nesiritide within 30 days before randomization.
5) Serum creatinine >2.5 mg/dL (220 μmol/L) at the time of screening.
6) Planned coronary revascularization procedure (percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting) within 5 days of randomization.
7) Clinical diagnosis of acute coronary syndrome meeting any 2 of the following 3 criteria: a) Prolonged chest pain at rest, or an accelerated pattern of angina; b) Electrocardiogram (ECG) changes indicative of ischemia or myocardial injury; c) Serum troponin >3 times upper limit of normal.
8) Clinically suspected acute mechanical cause of ADHF (e.g., papillary muscular rupture). The diagnosis need not be confirmed by imaging or cardiac catheterization. 9) Anemia (hemoglobin <9 g/dL or a hematocrit <25%).
10) Known vasculitis, active infective endocarditis, or suspected infections including pneumonia, acute hepatitis, systemic inflammatory response syndrome, or sepsis.
11) Body temperature ≥38°C just prior to randomization.
12) Acute or chronic respiratory disorder (e.g. severe chronic obstructive pulmonary disease) or primary pulmonary hypertension sufficient to cause dyspnea at rest, which may interfere with the ability to interpret dyspnea assessments or hemodynamic measurements.
13) Terminal illness other than congestive heart failure with expected survival <180 days.
14) Any previous exposure to ularitide.
15) Known allergy to natriuretic peptides.
16) Participation in an investigational clinical drug trial within 30 days prior to randomization.
17) Current drug abuse or chronic alcoholism sufficient to impair participation and compliance to the study protocol.
18)Women who are breast-feeding.
19)Women of child-bearing potential without documentation of a negative urine pregnancy assay within 12 h prior to randomization.
20) Any condition that, in the Investigator's opinion, makes the patient unsuitable for study participation.
21) Legal incapacity or limited legal capacity. |
1)Miocardite attiva, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, cardiopatia congenita, cardiomiopatia restrittiva, pericardite costrittiva, malattia delle valvole cardiache primaria clinicamente significativa e non corretta note.
2)Trattamento con dobutamina a una dose pari a > 5 μg/kg/min o assunzione di farmaci a sostegno della PA al momento della randomizzazione.
3)Trattamento con levosimendan, milrinone o qualsiasi altro inibitore della fosfodiesterasi nei 7 giorni che precedono la randomizzazione.
4)Trattamento con nesiritide nei 30 giorni che precedono la randomizzazione.
5)Creatinina sierica pari a > 2,5 mg/dl (220 μmol/l) in occasione dello screening.
6)Procedura di rivascolarizzazione coronarica programmata (intervento percutaneo coronarico o innesto di bypass aorto-coronarico) entro 5 giorni dalla randomizzazione.
7)Diagnosi clinica di sindrome coronarica acuta che soddisfi 2 dei seguenti 3 criteri:
a)Dolore toracico prolungato a riposo o elementi caratteristici di angina accelerata.
b)Alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG) indicative di ischemia o lesioni del miocardio.
c)Troponina sierica > 3 volte il limite superiore dell’intervallo normale.
8)Sospetto clinico di causa meccanica acuta di ADHF (ad es. rottura del muscolo papillare). Non è necessario che la diagnosi sia confermata da diagnostica per immagini o cateterizzazione cardiaca.
9)Anemia (emoglobina < 9 g/dl o ematocrito < 25%).
10)Vasculite, endocardite infettiva attiva note o infezioni sospette comprese polmonite, epatite acuta, sindrome da risposta infiammatoria sistemica o sepsi.
11)Temperatura corporea ≥ 38 °C appena prima della randomizzazione.
12)Disturbo respiratorio acuto o cronico (ad es. grave broncopneumopatia cronica ostruttiva) o ipertensione polmonare primaria sufficiente a causare dispnea a riposo, che potrebbe interferire con la capacità di interpretare le valutazioni della dispnea o le misurazioni emodinamiche.
13)Malattia terminale diversa dall’insufficienza cardiaca congestizia, con un periodo di sopravvivenza stimato pari a < 180 giorni.
14)Qualsiasi precedente esposizione a ularitide.
15)Allergia nota ai peptidi natriuretici.
16)Partecipazione a una sperimentazione clinica condotta su un farmaco sperimentale nei 30 giorni che precedono la randomizzazione.
17)Attuale abuso di droghe o alcolismo cronico, sufficienti a compromettere la partecipazione e la conformità al protocollo dello studio.
18)Donne in fase di allattamento al seno.
19)Donne in età fertile senza documentazione di un test di gravidanza sulle urine negativo condotto nelle 12 ore che precedono la randomizzazione.
20)Qualsiasi condizione che, a parere dello Sperimentatore, renda il/la paziente non idoneo/a alla partecipazione allo studio.
21)Incapacità legale o capacità legale limitata. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint: Improvement in a hierarchical clinical composite comprised of elements associated with: patient global assessment using a 7-point scale of symptomatic improvement, lack of improvement, or worsening; persistent or worsening heart failure (HF) requiring an intervention (initiation or intensification of IV therapy, circulatory or ventilatory mechanical support, surgical intervention, ultrafiltration, hemofiltration or dialysis); and all-cause mortality. Assessment of the clinical composite will be performed at 6 hour (h), 24 h and 48 h after start of IV ularitide infusion. Patients will be classified as ''improved'' if the patients are moderately or markedly improved at all 3 time points (at 6 h, 24 h and 48 h) and do not fulfill criteria for ''worse'' during the first 48 hours following the start of the study drug infusion. Patients will be classified as ''worse'' if (during the 48 h) they die; experience worsening HF requiring a prespecified intervention at any time during the first 48 h; or experienced moderate or marked worsening of their global assessment at any of the 3 time points (at 6 h, 24 h or 48 h).
Primary Safety Endpoints: All-cause mortality and cardiovascular rehospitalization at 30 days after start of study drug infusion. |
Endpoint primario di efficacia: Miglioramento in un composito clinico gerarchico costituito da elementi associati a: valutazione globale del paziente utilizzando una scala a 7 punti per la valutazione di miglioramento sintomatico, mancanza di miglioramento o peggioramento; insufficienza cardiaca (heart failure, HF) persistente o in peggioramento che richieda un intervento (inizio o intensificazione della terapia EV, supporto circolatorio o ventilatorio meccanico, intervento chirurgico, ultrafiltrazione, emofiltrazione o dialisi); mortalità di qualsiasi origine. La valutazione del composito clinico sarà condotta 6, 24 e 48 ore dopo l’inizio dell’infusione EV di ularitide.
I pazienti saranno classificati come “migliorati” se evidenziano un miglioramento moderato o considerevole in occasione di ciascuno dei 3 momenti definiti (a 6, 24 e 48 ore) e non soddisfano i criteri di “peggioramento” durante le prime 48 che seguono l’inizio dell’infusione del farmaco dello studio. I pazienti saranno classificati come “peggiorati” in caso di decesso (durante le 48 ore), peggioramento dell’HF che richieda un intervento predefinito in qualsiasi momento durante le prime 48 ore, o peggioramento moderato o considerevole della valutazione globale in occasione di uno qualsiasi dei 3 momenti definiti (a 6, 24 o 48 ore).
Endpoint primari di sicurezza:
Mortalità di qualsiasi origine e nuovo ricovero cardiovascolare a 30 giorni dall’inizio dell’infusione del farmaco dello studio. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary Efficacy Endpoint: 3 time points (at 6 h, 24 h or 48 h). Primary Safety Endpoints: 30 days after start of study drug infusion |
Endpoint primario di efficacia: 3 momenti definiti (a 6, 24 e 48 ore). Endpoint primario di sicurezza: a 30 giorni dall’inizio dell’infusione del farmaco dello studio. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Changes of N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) at 48 h of treatment compared to baseline.
• All-cause mortality and cardiovascular rehospitalization at Day 90 after start of study drug infusion. |
•Alterazioni del frammento N-terminale della pro-forma del peptide natriuretico cerebrale (N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-pro BNP) a 48 ore dal trattamento rispetto al basale.
•Mortalità di qualsiasi origine e nuovo ricovero cardiovascolare al Giorno 90 dall’inizio dell’infusione del farmaco dello studio. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary Endpoints:
• 48 h of treatment.
• Day 90 after start of study drug infusion. |
Endpoint secondari:
• 48 h di trattamento.
• 90 giorni dopo l'inizio dell’infusione del farmaco dello studio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Canada |
Chile |
Colombia |
Switzerland |
Tunisia |
Turkey |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 19 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |