Clinical Trial Results:
Phase I/II, historical controlled, open-label, non-randomised, single-centre trial to assess the safety and efficacy of EF1αS-ADA lentiviral vector mediated gene modification of autologus CD34+ cells from ADA-deficient individuals
Summary
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EudraCT number |
2010-024253-36 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
23 Dec 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
09 Jul 2020
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First version publication date |
09 Jul 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
10MI29
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01380990 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
GTAC reference: GTAC178 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
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Sponsor organisation address |
30 Guilford Street, London, United Kingdom, WC1N 1EH
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Public contact |
Dr Claire Booth, UCL Institute of Child Health, +44 207 905 2198, C.Booth@ucl.ac.uk
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Scientific contact |
Dr Claire Booth, UCL Institute of Child Health, +44 207 905 2198, C.Booth@ucl.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001974-PIP01-16 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Dec 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Dec 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objectives of the study were to assess the safety and efficacy of EFS-ADA LV-mediated gene therapy (OTL-101*) for the treatment of ADA-SCID subjects
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) regulations/guidelines, the general principles indicated in the Declaration of
Helsinki, and all applicable regulatory requirements. Prior to initiation at each study center, the study protocol was reviewed by an Independent Ethics Committee (IEC). All subjects were to provide written informed consent prior to entering the study and before initiation of any study-related procedure (including administration of investigational product). The investigator was responsible for explaining the benefits and risks of participation in the study to each subject or the subject’s legally acceptable representative and for obtaining written informed consent.
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Background therapy |
Busulfan was administered intravenously as a single non-myeloablative dose prior to administration of OTL-101*. The dose of Busulfan was according to weight of the individual subject and was based on European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) guidelines for Busulfan dosing in children and a recent publication (Bartelink et al., 2012). All subjects were receiving PEG-ADA Enzyme Replacement Therapy (ERT) prior to study participation. PEG-ADA ERT was continued until 1 month (+/- 6 days) post infusion of genetically modified cells. PEG-ADA ERT was restarted if after 180 days there was no evidence of genetically modified cell engraftment and/or failure of T cell recovery. PEG-ADA ERT could be restarted at the PI’s discretion prior to that time point on clinical grounds (e.g. in the event of infections or delayed T cell reconstitution). | ||
Evidence for comparator |
Not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
15 Nov 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Regulatory reason | ||
Long term follow-up duration |
12 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 36
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Worldwide total number of subjects |
36
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EEA total number of subjects |
36
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
28
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Children (2-11 years) |
7
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Adolescents (12-17 years) |
1
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at a single site in the UK between 20-Nov-2012 (First Patient First Visit) and 23-Dec-2019 (Last Patient Last Visit, Compassionate Use) | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
10 subjects were treated with OTL-101* on study. 10 additional patients were treated with OTL-101* within the protocol under a Great Ormond Street Hospital (GOSH) Specials Licence, constituting the compassionate use program (CUP). 16 patients treated with hematopoietic stem cell transplant (HSCT) at GOSH, constituting the historical control group. | ||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Gene Therapy | ||||||||||||||||||
Arm description |
Infusion of autologous EFS-ADA LV CD34+ cells | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Autologous CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) transduced ex vivo using the EFS-ADA lentiviral vector (LV)
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Investigational medicinal product code |
OTL-101*
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersion for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received OTL-101* following harvest of CD34+ hematopoietic stem and progenitor cell (HSPCs) from leukapheresis or BM and successful transduction and release of OTL-101*. The dose for each
subject consisted of at least 0.5 x 10e6 CD34+ cells/kg of body weight.
If the total infusion dose for OTL-101* was confirmed to be <0.5 x 10e6 CD34+ cells/kg, it was intended that OTL-101* be administered, followed by the back-up cells. The subject would have been withdrawn from the study.
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Arm title
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Historical Control Group | ||||||||||||||||||
Arm description |
Historical data from a database of ADA-SCID patients treated with allogeneic HSCT from GOSH was collected as comparator group | ||||||||||||||||||
Arm type |
Haematopoietic Stem Cell Transplantation | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Gene Therapy
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Reporting group description |
Infusion of autologous EFS-ADA LV CD34+ cells | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Historical Control Group
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Reporting group description |
Historical data from a database of ADA-SCID patients treated with allogeneic HSCT from GOSH was collected as comparator group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
HSCT Controls without MRD
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The primary efficacy population from the HSCT historical control cohort comprises ADA-SCID patients without a medically eligible MRD who were treated with HSCT at GOSH from 2000 to 2016. An MRD refers to either a matched sibling or family donor.
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Subject analysis set title |
HSCT Controls with MRD
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Secondary efficacy population for comparison comprise ADA-SCID patients with an MRD treated with HSCT at GOSH from 2000 to 2016
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Subject analysis set title |
All HSCT Controls
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Complete HSCT historical control group consisting of ADA-SCID patients with any type of donor treated with HSCT at GOSH from 2000 to 2016 (referred to as the All HSCT Controls group)
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Subject analysis set title |
OTL-101* On-Study Subjects
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The primary efficacy population for analysis consists of the on-study OTL-101*-treated subjects.
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Subject analysis set title |
OTL-101* On-Study and CUP Subjects
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The safety population consists of all OTL-101*-treated subjects (on-study and CUP). The secondary efficacy population consists of all OTL-101*-treated subjects (on-study and CUP).
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Gene Therapy
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Reporting group description |
Infusion of autologous EFS-ADA LV CD34+ cells | ||
Reporting group title |
Historical Control Group
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Reporting group description |
Historical data from a database of ADA-SCID patients treated with allogeneic HSCT from GOSH was collected as comparator group | ||
Subject analysis set title |
HSCT Controls without MRD
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The primary efficacy population from the HSCT historical control cohort comprises ADA-SCID patients without a medically eligible MRD who were treated with HSCT at GOSH from 2000 to 2016. An MRD refers to either a matched sibling or family donor.
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Subject analysis set title |
HSCT Controls with MRD
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Secondary efficacy population for comparison comprise ADA-SCID patients with an MRD treated with HSCT at GOSH from 2000 to 2016
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Subject analysis set title |
All HSCT Controls
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Complete HSCT historical control group consisting of ADA-SCID patients with any type of donor treated with HSCT at GOSH from 2000 to 2016 (referred to as the All HSCT Controls group)
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Subject analysis set title |
OTL-101* On-Study Subjects
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The primary efficacy population for analysis consists of the on-study OTL-101*-treated subjects.
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Subject analysis set title |
OTL-101* On-Study and CUP Subjects
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population consists of all OTL-101*-treated subjects (on-study and CUP). The secondary efficacy population consists of all OTL-101*-treated subjects (on-study and CUP).
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End point title |
Overall Survival (OS) of subjects treated with Investigational Medicinal Product (IMP) (1 year) [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as the proportion of subjects alive at 12 months
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
12 months
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: If there was at least 1 event in each group, it was planned to use the log rank test to compare the difference in survival curves between each OTL-101* treatment groups and each of the HSCT control groups. However, as there was no event in any group at 12 months, this analysis was not carried out. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Event-free survival (EvFS) of subjects treated with Investigational Medicinal Product (IMP) (1 year) [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Event-free survival is defined as the proportion of subjects alive with no "event", an "event" being the resumption of PEG-ADA ERT or the need for a rescue allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplant (HSCT), or death.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
12 months
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: If there was at least 1 event in each group, it was planned to use the log rank test to compare the difference in survival curves between each OTL-101* treatment groups and each of the HSCT control groups. However, as there was no event in any group at 12 months, this analysis was not carried out. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Comparison of OS of subjects treated with IMP with those of patients treated with allogeneic HSCT (1 year) [3] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Difference in OS of historical control group, "HSCT Controls without MRD", "HSCT Controls with MRD" and "All HSCT Controls group", compared to subjects treated with OTL-101* in the "OTL-101* On-Study" group and "OTL-101* On-Study and CUP Subjects" group.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
12 months
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: If there was at least 1 event in each group, it was planned to use the log rank test to compare the difference in survival curves between each OTL-101* treatment groups and each of the HSCT control groups. However, as there was no event in any group at 12 months, this analysis was not carried out. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Vector copy number (VCN) in Granulocyte fraction (Neutrophils) [4] | |||||||||||||||
End point description |
Engraftment of transduced cells was assessed using vector gene marking in Granulocytes (Neutrophils)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
36 months
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As VCN was assessed for the gene therapy arm only, there is no comparator and so formal statistical analysis could not be performed. |
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Notes [5] - 9/10 subjects evaluated for granulocytes at Month 36 [6] - 18/20 subjects evaluated for granulocytes at Month 36 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Vector copy number (VCN) in Peripheral Blood mononuclear cells (PBMCs) [7] | |||||||||||||||
End point description |
Engraftment of transduced cells was assessed using vector gene marking in PBMCs
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
36 months
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Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As VCN was assessed for the gene therapy arm only, there is no comparator and so formal statistical analysis could not be performed. |
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Notes [8] - 9/10 subjects evaluated for PBMCs at Month 36 [9] - 18/20 subjects evaluated for PBMCs at Month 36 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Vector copy number (VCN) in CD3+ T Cells [10] | |||||||||||||||
End point description |
Engraftment of transduced cells was assessed using vector gene marking in CD3+ T Cells
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
36 months
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Notes [10] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As VCN was assessed for the gene therapy arm only, there is no comparator and so formal statistical analysis could not be performed. |
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Notes [11] - 8/10 subjects evaluated for CD3+ T Cells at Month 36 [12] - 17/20 subjects evaluated for CD3+ T Cells at Month 36 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Vector copy number (VCN) in CD19+ B Cells [13] | |||||||||||||||
End point description |
Engraftment of transduced cells was assessed using vector gene marking in CD19+ B Cells
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
36 months
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Notes [13] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As VCN was assessed for the gene therapy arm only, there is no comparator and so formal statistical analysis could not be performed. |
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Notes [14] - 9/10 subjects evaluated for CD19+ B Cells at Month 36 [15] - 17/20 subjects evaluated for CD19+ B Cells at Month 36 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in CD3+ T cell counts (3 years) [16] | |||||||||||||||
End point description |
Immune reconstitution was assessed by change in CD3+ T Cell counts over time.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
36 months
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Notes [16] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Change in CD3+ T Cell counts was assessed for the gene therapy arm only. As this is a single group, there is no comparator and so statistical analysis could not be performed. |
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Notes [17] - Change from Baseline data available for 7/10 subjects [18] - Change from Baseline data available for 16/20 subjects |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
ADA activity in erythrocytes [19] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ADA enzyme activity was assessed as a measure of successful engraftment of genetically modified HSPCs, as it marks sustained gene expression from the normal ADA transgene.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
36 months
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Notes [19] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Formal statistical analysis was not performed, data was analysed using descriptive statistics. |
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Notes [20] - Data available for 4/5 subjects at "Over 30 Months post HSCT" [21] - Data available for 7/11 subjects at "Over 30 Months post HSCT" [22] - Data available for 11/16 subjects at "Over 30 Months post HSCT" [23] - Data available for 9/10 subjects at 36 months [24] - Data available for 18/20 subjects at 36 months |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Reduction in deoxyadenosine triphosphate (dATP) in erythrocytes [25] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Decreased dATP levels coincide with increased ADA enzyme activity, detoxification was used as a marker of correction of the defective ADA gene. The threshold for detoxification was <100 µmol/L.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
36 months
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Notes [25] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Formal statistical analysis was not performed, data was analysed using descriptive statistics. |
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Notes [26] - Data available for 1/5 subjects at "Over 30 Months post HSCT" [27] - Data available for 6/11 subjects at "Over 30 Months post HSCT" [28] - Data available for 7/16 subjects at "Over 30 Months post HSCT" [29] - Data available for 7/10 subjects at Month 36 [30] - Data available for 15/20 subjects at Month 36 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Analysis of the frequency of vector integration into known protooncogenes (3 years) [31] | |||||||||||||||
End point description |
Vector Integration Site Analysis (VISA) allowed determination of the distribution of vector integration sites in each subject’s genome, as well as the relative clonal abundance. VISA was to be considered abnormal for a subject if, in 2 or more instances during the course of follow-up, a single integration site was found to represent >30% of the total integration sites detected.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
36 months
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Notes [31] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Vector integration analysis was assessed for the gene therapy arm only. As this is a single group, there is no comparator and so statistical analysis could not be performed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Comparison of EvFS of subjects treated with IMP with those of patients treated with allogeneic HSCT (1 year) [32] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Difference in EvFS of historical control group, "HSCT Controls without MRD", "HSCT Controls with MRD" and "All HSCT Controls group", compared to subjects treated with OTL-101* in the "OTL-101* On-Study" group and "OTL-101* On-Study and CUP Subjects" group.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
12 months
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Notes [32] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: If there was at least 1 event in each group, it was planned to use the log rank test to compare the difference in survival curves between each OTL-101* treatment groups and each of the HSCT control groups. However, as there was no event in any group at 12 months, this analysis was not carried out. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in CD3+ T cell counts (1 year) | |||||||||||||||
End point description |
Immune reconstitution was assessed by change in CD3+ T Cell counts over time.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
12 months
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Statistical analysis title |
MMRM Analysis of OTL-101* On-Study at M12 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM Analysis of Change from Baseline to Month 12 in Log-Transformed CD3+ T Cell count (OTL-101*) for "OTL-101* on-study subjects" group
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Comparison groups |
OTL-101* On-Study Subjects v OTL-101* On-Study and CUP Subjects
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Number of subjects included in analysis |
25
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [33] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.002 | |||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [33] - Model includes fixed effects for visit and Baseline, subject as random effect, with compound symmetry covariance structure. Observations with a value of 0 were imputed as 0.01. Model analyses log transformed data, so the adjusted mean refers to the geometric mean ratio between Month 12 and Baseline. |
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Statistical analysis title |
MMRM Analysis of OTL-101* On-Study/CUP at M12 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM Analysis of Change from Baseline to Month 12 in Log-Transformed CD3+ T Cell count (OTL-101*) for "OTL-101* on-study and CUP subjects" group
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Comparison groups |
OTL-101* On-Study and CUP Subjects v OTL-101* On-Study Subjects
|
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Number of subjects included in analysis |
25
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [34] | |||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [34] - Model includes fixed effects for visit and Baseline, subject as random effect, with compound symmetry covariance structure. Observations with a value of 0 were imputed as 0.01. Model analyses log transformed data, so the adjusted mean refers to the geometric mean ratio between Month 12 and Baseline. |
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End point title |
OS of subjects treated with IMP with those of patients treated with allogeneic HSCT (3 years) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as the proportion of subjects alive at 36 months
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
36 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
EvFS of subjects treated with IMP with those of patients treated with allogeneic HSCT (3 years) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Event-free survival is defined as the proportion of subjects alive with no "event", an "event" being the resumption of PEG-ADA ERT or the need for a rescue allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplant (HSCT), or death.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
36 months
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Statistical analysis title |
HSCT without MRD & OTL 101* on-study | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of "HSCT Controls without MRD" and "OTL-101* on-study subjects" groups
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Comparison groups |
OTL-101* On-Study Subjects v HSCT Controls without MRD
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Number of subjects included in analysis |
15
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.645 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
HSCT without MRD & OTL 101* on-study/CUP | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of "HSCT Controls without MRD" and "OTL-101* on-study and CUP subjects" groups
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Comparison groups |
HSCT Controls without MRD v OTL-101* On-Study and CUP Subjects
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||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
25
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
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||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.299 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HSCT with MRD & OTL 101* on-study | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of "HSCT Controls with MRD" and "OTL-101* on-study subjects" groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
OTL-101* On-Study Subjects v HSCT Controls with MRD
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
21
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HSCT with MRD & OTL 101* on-study/CUP | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of "HSCT Controls with MRD" and "OTL-101* on-study and CUP subjects" groups
|
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Comparison groups |
HSCT Controls with MRD v OTL-101* On-Study and CUP Subjects
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Number of subjects included in analysis |
31
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.028 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
All HSCT & OTL 101* on-study | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of "All HSCT Controls" and "OTL-101* on-study subjects" groups
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Comparison groups |
All HSCT Controls v OTL-101* On-Study Subjects
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Number of subjects included in analysis |
26
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.259 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
All HSCT & OTL 101* on-study/CUP | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of "All HSCT Controls" and "OTL-101* on-study and CUP subjects" groups
|
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Comparison groups |
All HSCT Controls v OTL-101* On-Study and CUP Subjects
|
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Number of subjects included in analysis |
36
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.044 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Comparison of OS of subjects treated with IMP with those of patients treated with allogeneic HSCT (3 years) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Difference in OS of historical control group, "HSCT Controls without MRD", "HSCT Controls with MRD" and "All HSCT Controls group", compared to subjects treated with OTL-101* in the "OTL-101* On-Study" group and "OTL-101* On-Study and CUP Subjects" group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
36 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Comparison of EvFS of subjects treated with IMP with those of patients treated with allogeneic HSCT (3 years) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Difference in EvFS of historical control group, "HSCT Controls without MRD", "HSCT Controls with MRD" and "All HSCT Controls group", compared to subjects treated with OTL-101* in the "OTL-101* On-Study" group and "OTL-101* On-Study and CUP Subjects" group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
36 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Infection Rate | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The infections of interest in this study were severe infections or opportunistic infectious episodes, defined as infections requiring hospitalization or prolonging hospitalization and/or documented infections by opportunistic pathogens.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
36 months
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were reported from the time of participant consent to end of trial
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events were analysed from OTL-101* administration to end of trial
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
OTL-101* On-Study and CUP Subjects
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
OTL-101* On-Study Subjects
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Reporting group description |
The safety population for analysis consists of the on-study OTL-101*-treated subjects. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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24 Oct 2012 |
Changed busulfan dosage from 4 mg/kg IV to a weight-adjusted dosage after a change to EBMT guidelines for busulfan dosing in children
Changed to continue PEG-ADA ERT until after the re-infusion of gene modified cells based on data from a recently published murine study and promising data from 2 patients treated on a compassionate basis
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18 Dec 2013 |
Clarified inclusion criterion for patients >5 years of age |
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06 May 2014 |
Clarified procedure timing of BM harvest versus leukapheresis and storage of back-up cells
Corrected to allow a back-up BM harvest to be collected 3 months before gene therapy in cases where this was necessary
Clarified that inclusion criterion for subjects based on age was <5 years OR >5 years with preserved thymic function
Removed exclusion criterion for evidence of infection with HIV-1&2, hepatitis B, HCV
Amended GCSF dose for mobilization
Changed monitoring of CD34+ cell counts from Day 4 to Day 5
Removed sequential dosing
Added statistical analysis plan for the study
Removed Treg analysis before gene therapy
Corrected an error in follow-up time points
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29 Sep 2015 |
Updated trial summary flow charts to better reflect the instructions in text
Amended leukapheresis procedure to 1-2 days
Clarified window of PEG-ADA ERT withdrawal
Clarified inclusion criteria around age
Harmonized and clarified primary and secondary objectives and endpoints
Clarified withdrawal of cotrimoxazole concomitant medication
Inserted flexibility on GCSF dosing
Removed “ADA expression” from testing after infusion
Corrected OTL-101* volume bag
Removed some tests to monitor immunological reconstitution as they were not needed to demonstrate objectives and required too large a blood draw
Created a more detailed subject monitoring schedule
Clarified that OTL-101* cell dose specifications were based on CD34+ cells
Moved reporting of AEs from patient notes to the CRF
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05 Aug 2016 |
Changed trial personnel
Added historical HSCT control group
Moved from paper CRFs to eCRFs
Updated monitoring |
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16 Mar 2017 |
Rewrote primary and secondary objectives and corresponding endpoints
Added the CUP group |
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28 Jun 2017 |
Updated the schedule of assessment relating to immune reconstitution. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Not applicable |