E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
chronic phase CML |
Chronische Myeloische Leukämie (CML) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
patients with CML in chronic phase |
Patienten mit einer vor kurzem diagnostizierten chronischen myeloischen Leukämie (CML), einer Krebserkrankung des blutbildenden Systems. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10009700 |
E.1.2 | Term | CML |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Co-primary objectives are:
1. To evaluate the rate of MMR at 18 months of nilotinib 300 mg BID monotherapy vs. nilotinib 300 mg BID + pegylated interferon alpha (Peginterferon alpha-2b)
2. To evaluate the rate of continuous MMR after discontinuation of nilotinib vs. interferon alpha. |
Primäre Ziele
1. Bewertung der „Major Molecular Response“-Rate (MMR) in Studienmonat 18 unter Nilotinib-Monotherapie (300 mg zweimal täglich) im Vergleich zu der Kombinationstherapie mit Nilotinib (300 mg zweimal täglich) und pegyliertes Interferon-Alpha (Peg-IFNα2b 30 bis 50 µg / Woche)
2. Bewertung andauernder MMR nach Absetzen von Nilotinib und Interferon-Alpha. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate
1. Rate of CCyR and MMR by 12, 18 and 24 months
2. Time to CCyR, MMR, MR4 and MR4.5
3. Rate of MR4 and MR4.5 during maintenance therapy and after discontinuation
4. Progression-Free Survival and Overall Survival at 12, 24, and 60 months of treatment
5. Rate of patients off treatment for at least 6 months at 60 months after start of treatment: all patients and comparison of treatment arms
6. Safety and tolerability profile of nilotinib in comparison with
nilotinib + IFN and IFN
7. Patients compliance to nilotinib based therapies
8. Quality of life during induction therapy with nilotinib vs. nilotinib + IFN and during maintenance therapy with nilotinib vs. IFN.
9. Pharmacoeconomics of the treatment strategies. |
1. Komplette cytogenetische Ansprechrate (CCyR) und MMR zu den Studienmonaten 12, 18 und 24
2. Dauer bis zum Erreichen von CCyR, MMR, MR4 und MR4,5
3. Rate der MR4 und MR4,5 während der Erhaltungstherapie und nach Absetzen der Medikation
4. Beurteilung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamt-Überlebens zu Studienmonat 12, 24 und 60.
5. Die Zahl der Patienten, die 60 Monate nach Behandlungsbeginn eine Therapiepause von mindestens 6 Monaten hatten.
6. Bewertung des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils von Nilotinib im Vergleich zu Nilotinib + Interferon und IFN
7. Bewertung der Therapietreue der Patienten bei Nilotinib-basierten Therapien
8. Bewertung der Lebensqualität während der Induktionstherapie mit Nilotinib gegenüber der Induktion mit Nilotinib + IFN sowie während der Erhaltungstherapie mit Nilotinib im Vergleich zur Erhaltungstherapie mit IFN
9. Bewertung pharmakoökonomischer Aspekte der Behandlungsstrategien |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female patients with diagnosis of CP-CML with cytogenetic confirmation of Ph chromosome [t(9;22)(q34;q11)].
• Ph negative cases or patients with variant translocations who are BCR-ABL positive in multiplex PCR (Cross, et al 1994) are eligible as well.
• Pretreatment with hydroxyurea for 6 months and imatinib or nilotinib for a duration of up to 6 weeks is permitted.
• Age ≥ 18 years old (no upper age limit given)
• Normal serum levels ≥LLN (lower limit of normal) of potassium, magnesium, total calcium corrected for serum albumin, or corrected to within normal limits with supplements.
• ASAT and ALAT ≤ 2.5 x ULN (upper limit of normal) or ≤ 5.0 x ULN if considered due to leukemia
• Alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN unless considered due to leukemia
• Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN, except known Mb. Gilbert
• Serum lipase and amylase ≤ 1.5 x ULN
• Serum creatinine ≤ 2 x ULN
• Written informed consent prior to any study procedures being performed. |
• Männliche oder weibliche Patienten mit diagnostizierter CML-CP und zytogenetischer Bestätigung des Ph-Chromosoms [t(9;22) Translokation];
• Kein Nachweis einer extramedullären Beteiligung an der Leukämie, mit Ausnahme einer Hepatosplenomegalie.
• Ph-negative Patienten mit Translokationsvarianten, die in der Multiplex-PCR positiv für BCR-ABL sind, können ebenfalls eingeschlossen werden.
• Vorbehandlung mit Huydroxyurea bis zu 6 Monaten und Imatinib oder Nilotinib für max. 6 Wochen ist zulässig.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Kalium, Magnesium und Gesamt-Kalzium (korrigiert für Serum-Albumin) ≥ LLN (lower limit of normal) im Serum; oder Korrektur in den Normbereich mittels Nahrungsergänzungsmittel.
• ASAT und ALAT ≤ 2,5x ULN (upper limit of normal) oder ≤ 5,0x ULN, falls Leukämie bedingt.
• Alkalische Phosphatase ≤ 2,5x ULN, außer Leukämie bedingt
• Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5x ULN, außer bei bekanntem Morbus Gilbert-Meulengracht
• Lipase und Amylase im Serum ≤ 1,5x ULN
• Serum-Kreatinin ≤ 2x ULN
• Unterschriebene Patienteninformation und Einwilligungserklärung vor Durchführung jeglicher studienbezogener Maßnahme. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Known impaired cardiac function, including any of the following:
- Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%
- Congenital long QT syndrome
- History of or presence of clinically significant ventricular or atrial tachyarrhythmias
• Clinically significant resting bradycardia (< 50 beats per minute)
• QTc>450 msec on screening ECG. If QTc > 450 ms and electrolytes are not within normal ranges before nilotinib dosing, electrolytes should be corrected and then the patient rescreened for QTc criterion.
• Myocardial infarction within 12 months prior to starting therapy.
• Other clinical significant heart disease (e.g. unstable angina, congestive heart failure, uncontrolled hypertension)
• History of acute (i.e., within 1 year of starting study medication) or chronic pancreatitis
• Acute or chronic viral hepatitis with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh scores >6), even if controlled.
• Other concurrent uncontrolled medical conditions (e.g., uncontrolled diabetes, active or uncontrolled infections, acute or chronic liver and renal disease) that could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol
• Impaired gastrointestinal function or disease that may alter the absorption of study drug (e.g., ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting and diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection or gastric by-pass surgery)
• Concomitant medications with potential QT prolongation (see link for complete list: http://www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm)
• Concomitant medications known to be strong inducers or inhibitors of the CYP450 isoenzyme CYP3A4:
see link for complete list (http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm)
• Patients who have undergone major surgery ≤ 2 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such therapy
• Patients who are pregnant or breast feeding, or women of reproductive potential not employing an effective method of birth control. (Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 14 days prior to administration of nilotinib). Post menopausal women must be amenorrheic for at least 12 months in order to be considered of non-childbearing potential. Female patients must agree to employ an effective barrier method of birth control throughout the study and for up to 3 months following discontinuation of study drug
• Known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection (HIV testing is not mandatory)
• Active autoimmune disorder, including autoimmune hepatitis
• Known serious hypersensitivity reactions to peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b or drug excipients
• Known serious hypersensitivity reactions to nilotinib
• Patients with a history of another primary malignancy that is currently clinically significant or currently requires active intervention
• Patients unwilling or unable to comply with the protocol. |
Patienten, auf die eines der folgenden Kriterien zutrifft, können nicht in die klinische Prüfung eingeschlossen werden:
• Bekannte Beeinträchtigung der Herzfunktion, einschließlich:
- Benutzung eines ventrikulären Herzschrittmachers
- LVEF < 45 %
- kongenitales Long-QT-Syndrom
- Vorgeschichte/Vorliegen einer signifikanten ventrikulären oder atrialen Tachyarrythmie
• Klinisch signifikante Bradykardie (Ruhepuls < 50 Schläge / Minute)
• QTc > 450 ms beim EKG im Screening. Falls vor der Gabe von Nilotinib QTc > 450 ms und Abweichung der Elektrolyte vom Normbereich, sollten zunächst die Elektrolyte korrigiert werden und dann eine erneute Überprüfung des QTc-Kriteriums erfolgen.
• Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Prüfbehandlung.
• Andere klinisch signifikante Herzerkrankung (z. B. instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck).
• Vorgeschichte einer akuten (d. h. innerhalb eines Jahres vor Beginn der Prüfbehandlung) oder chronischen Pankreatitis.
• Akute oder chronische virale Hepatitis mit mittlere oder schwere Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh Kriterien > 6), auch wenn unter Kontrolle
• Andere derzeitige unkontrollierte Krankheiten (z. B. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektionen, akute oder chronische Leber- oder Nierenerkrankungen), die zu einem inakzeptablen Sicherheitsrisiko führen können oder eine Prüfplan-konforme Durchführung gefährden.
• Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Absorption der Prüfmedikation beeinträchtigt (z. B. Geschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Malabsorptions-Syndrom, Dünndarm-Resektion oder Magen-Bypass).
• Einnahme von Medikamenten, die zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen können (komplette Auflistung unter folgendem Link: http://www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm).
• Einnahme von Medikamenten, die bekanntermaßen zu einer starken Induktion oder Inhibition des CYP450 Isoenzyms CYP3A4 führen (komplette Auflistung unter folgendem Link: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm).
• Patienten die sich innerhalb von ≤ 2 Wochen vor Beginn der Prüfmedikation einer größeren Operation unterzogen haben, oder die sich von den Auswirkungen einer solchen Operation noch nicht erholt haben.
• Patientinnen die schwanger sind oder stillen, oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine effektive Methode der Empfängnisverhütung anwenden. (Für Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Prüfbehandlung vorliegen). Bei post-menopausalen Frauen muss Amennorrhoe seit mindesten 12 Monaten vorliegen, damit Sie als nicht gebärfähig gelten. Weibliche Patienten müssen für die gesamte Dauer der Einnahme und bis 3 Monate nach Absetzen der Prüfmedikation damit einverstanden sein, eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV Test ist nicht obligatorisch).
• Aktive Autoimmunerkrankung, inklusive Autoimmunhepatitis.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Peg-IFNα2b, IFNα2b oder Hilfsstoffen
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Nilotinib
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen primären malignen Erkrankung, die zur Zeit klinisch signifikant ist oder zur Zeit eine Behandlung erfordert.
• Patienten, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, den Anforderungen des Prüfplans Folge zu leisten |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. rate of MMR; |
1. „Major Molecular Response“-Rate (MMR); |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. at 18 months and continuously after dicontinuation of trial drugs; |
1. nach 18 Monaten und durchgehend nach Absetzen der Prüfmedikamente; |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Rate of CCyR and MMR
2. time to CCyR, MMR, M4 and M4.5
3. rate of MR4 and MR4.5
4. progression free survival
5. overall survival
6. Rate of patients off treatment for at least 6 months
7. safety and tolerability of nilotinib compared with nilotinib+IFN and IFN
8. patients compliance to nilotinib based therapies
9. quality of life
10. pharmacoeconimics of treatment strategies |
1. Komplette cytogenetische Ansprechrate (CCyR) und MMR
2. Dauer bis zum Erreichen von CCyR, MMR, MR4 und MR4,5
3. Rate der MR4 und MR4,5
4. Beurteilung des progressionsfreien Überlebens
5. Beurteilung des Gesamt-Überlebens
6. Zahl der Patienten, die eine Therapiepause von mindestens 6 Monaten hatten
7. Bewertung des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils von Nilotinib im Vergleich zu Nilotinib + Interferon (IFN) und IFN
8. Bewertung der Therapietreue der Patienten bei Nilotinib-basierten Therapien
9. Bewertung der Lebensqualität
10. Bewertung pharmakoökonomischer Aspekte der Behandlungsstrategien |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 12, 18 and 24 months
2. during trial
3. during maintenance and after discontinuation
4. 12, 24 and 60 months
5. 12, 24 and 60 months
6. 60 months after start of treatment
7. end of trial
8. end of trial
9. during induction and maintanence therapy
10. end of trial |
1. 12, 18 und 24 Monate
2. während der klinischen Prüfung
3. während der Erhaltungstherapie und nach dem Absetzen
4. 12, 24 und 60 Monate
5. 12, 24 und 60 Monate
6. 60 Monate nach Behandlungsbeginn
7. Studienende
8. Studienende
9. während der Induktions- und Erhaltungstherapie
10. Studienende |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 150 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |