| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| pulmonary hypertension associated with idiopathic interstitial pneumonias |
| Pazienti con PH associate a IPP |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| high blood pressure in the blood vessels of the lungs associated with interstitial pneumonias of unknown cause |
| Ipertensione polmonare associata alla polmonite interstiziale dovuta a causa sconosciuta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10037406 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary hypertension secondary |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy and safety of 26-weeks of treatment with riociguat vs. placebo in patients with symptomatic PH associated with IIP |
| Valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento di 26 settimane con riociguat verso placebo in pazienti con PH sintomatica associata a IIP. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Time to clinical worsening as evidenced by the first of any of the following four events:
•All-cause mortality
•Worsening of WHO functional class.
•Need for hospitalization due to worsening cardiopulmonary status, attributable to progression of disease (including but not limited to increased shortness of breath or increased leg swelling)
•15% decrease in the 6MWD test
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Tempo di peggioramento clinico accertato dalla prima comparsa di uno dei seguenti quattro eventi:
• Morte per tutte le cause
• Peggioramento della classe funzionale WHO
• Ricovero per peggioramento delle condizioni cardiopolmonari, dovuto alla progressione di malattia (comprendente ma non limitatamente a aumento della mancanza di fiato o aumento del gonfiore agli arti inferiori)
Diminuzione del 15% del test 6MWD
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Men or women aged from ≥18 to ≤80 years
2.Diagnosed with one of the following (confirmed using a multidisciplinary approach, as per ATS/ERS/JRS/ALAT guidelines [1]):
-Major IIPs diagnosis or suspected as one of the following:
Idiopathic pulmonary fibrosis
Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia
Respiratory bronchiolitis–interstitial lung disease
Desquamative interstitial pneumonia
Cryptogenic organizing pneumonia
Acute interstitial pneumonia
-Rare IIPs diagnosis by one of the following:
Idiopathic lymphoid interstitial pneumonia
Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis
-Unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias
3.FVC ≥ 45 %
4.6MWD ≥ 150 m to ≤ 450 m (under stable O2 supplementation via nasal cannula)
5.Diagnosis of PH confirmed by right heart catheter (RHC) with mPAP ≥ 25 mmHg and PAWP ≤15 mmHg at rest
6.Systolic blood pressure (SBP) ≥ 95 mmHg and no signs or symptoms of hypotension
7.WHO functional class II-IV
8.Women of childbearing potential can only be included in the study if a pregnancy test is negative. Women of childbearing potential and all non-vasectomized male participants must agree to use adequate contraception when sexually active. ‘Adequate contraception’ is defined as any combination of at least 2 effective methods of birth control, of which at least one is a physical barrier (e.g. condoms with hormonal contraception or implants or combined oral contraceptives, certain intrauterine devices). Adequate contraception is required from the signing of the informed consent form up until 6 weeks after the last study drug administration
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1. Pazienti maschi o femmine di età compresa tra ≥18 e ≤80 anni
2. Con diagnosi di una delle seguenti polmoniti interstiziali idiopatiche (confermata mediante approccio multidisciplinare secondo le linee guida ATS/ERS/JRS/ALAT):
- Diagnosi o sospetto di una delle seguenti IIPs maggiori:
i. Fibrosi Polmonare idiopatica
ii. Polmonite interstiziale idiopatica non specifca
iii. Bronchiolite respiratoria con interstiziopatia
iv. Polmonite interstiziale desquamativa
v. Polmonite criptogenetica organizzata
vi. Polmonite interstiziale acuta
- Diagnosi di una delle seguenti IIPs rare:
i. Polmonite interstiziale idiopatica linfocitaria
ii. Fibroelastosi pleuroparenchimale idiopatica
- Polmonite idiopatica interstiziale non classificata
3. FVC ≥ 45%
4. 6MWD compresa tra ≥ 150 m e ≤ 450 m (sotto ossigenoterapia stabile via cannula nasale)
5. Diagnosi di PH confermata da cateterismo cardiaco destro (RHC) con mPAP ≥ 25mmHg e PAWP ≤15 mmHg a riposo
6. Pressione sistolica (SBP) ≥ 95mmHg e assenza di segni e sintomi di ipotensione
7. Le donne in età fertile possono essere incluse nello studio solo se risultate negative al test di gravidanza. Donne in età fertile e uomini non vasectomizzati che decidono di partecipare dovranno accettare di adottare una contraccezione adeguata se sessualmente attivi. La ‘contraccezione adeguata’ è definita come qualsiasi combinazione di almeno due metodi contraccettivi efficaci, di cui almeno uno sia di barriera (ad es. preservativo insieme a contraccezione ormonale oppure a impianti contraccettivi oppure combinazione di contraccettivi orali e certi impianti intrauterini). Una contraccezione adeguata è richiesta dalla firma del consenso informato fino a 6 settimane dopo l’ultima assunzione di farmaco in studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known significant left heart disease:
- Pulmonary venous hypertension indicated by baseline pulmonary capillary wedge pressure > 15 mmHg
- Symptomatic coronary artery disease
- Systolic left-ventricular dysfunction with an left ventricular ejection fraction (LVEF) <45%
2. Active state of hemoptysis or pulmonary hemorrhage, including those events managed by bronchial artery embolization
3. Any history of bronchial artery embolization or massive hemoptysis within 3 months prior to screening. Massive hemoptysis being defined as acute bleeding >240 mL in a
24-hour period or recurrent bleeding >100 mL/d over several days
4. History of acute lung infection or acute exacerbation prior to screening
5. Reasonable likelihood of receiving a lung transplant within the 26 week main study period
6. Pulmonary veno-occlusive disease
7. Difference > 15% between the eligibility and the baseline 6MWD test
8. Saturation of peripheral oxygen (SpO2) remains < 92 % with not more than 6 L of supplemental oxygen at rest
9. Forced expiratory volume in one second (FEV1)/FVC <0.65 after bronchodilator administration
10. CO2 > 45 mmHg
11. Other known cause of ILD including:
a. connective tissue disease
b. sarcoidosis
c. chronic hypersensitivity pneumonitis
d. significant environmental exposure likely to be the cause of the patients ILD (such as asbestos or silica exposure)
12. Extent of emphysema greater than the extent of fibrotic changes (honeycombing, reticular changes) on HRCT scan
13. Use of cytotoxic, immunosuppressive, cytokine modulating therapy initiated within and including 3 months prior to screening or if used systemically e.g. azathioprine, cyclophosphamide, corticosteroids, etanercept, tumor necrosis factor alpha (TNFα) inhibitors and others
14. Pirfenidone and any other drug approved specifically for IPF initiated within 3 months prior to screening
15. Any specific treatment for PAH/PH within 3 months prior to screening
16. Active smoking of tobacco of any type or quantity
17. Active participation in a Pulmonary Rehabilitation program, defined as a structured exercise and rehabilitation program supervised by a physician, respiratory therapist and/or a physiotherapist. Patients who have completed a course of Pulmonary Rehabilitation and are in the maintenance phase of the program are eligible for study enrollment
18. Concomitant use of the following medication: nitrates or NO donors (such as amyl nitrite) in any form, phosphodiesterase 5 inhibitors (such as sildenafil, tadalafil, vardenafil) and non-specific phosphodiesterase (PDE) inhibitors (theophylline, dipyridamole),
19. Severe hepatic impairment (Child Pugh C)
20. Creatinine clearance < 15 ml/min or on dialysis
21. Pregnant women (i.e. positive pregnancy test or other signs of pregnancy), or breast feeding women, or women of childbearing potential not using adequate contraception (as defined in the aforementioned inclusion criterion) and not willing to agree to 4-weekly pregnancy testing from Visit 1(first administration of study drug) onwards until 6 weeks after last study drug intake
22. Previous randomization to treatment during this study
23. Participation in another clinical study with an investigational drug or a medical device within 30 days prior to randomization (phase I-III clinical studies)
24. Active neurologic, orthopedic or musculoskeletal disorder that is likely to affect performance of the 6MWD test |
. Nota malattia significativa del cuore sinistro:
• Ipertensione venosa polmonare confermata da pressione capillare di incuneamento >15 mmHg
• Coronaropatia sintomatica
• Disfunzione sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) <45%
2. Emottisi o emorragia polmonare in atto, compresi gli eventi trattati con embolizzazione delle arterie bronchiali
3. Storia di embolizzazione delle arterie bronchiali o emottisi massiva nei 3 mesi precedenti lo screening. L’emottisi massiva è definita come emorragia acuta >240 mL in un periodo di 24h o emorragia ricorrente >100 mL/d per diversi giorni
4. Storia di infezione polmonare acuta o esacerbazione acuta prima dello screening
5. Ragionevole probabilità di ricevere un trapianto di polmone nelle 26 settimane dello studio principale
6. Malattia veno-occlusiva polmonare
7. Differenza >15% tra il test 6MWD di eleggibilità ed il basale
8. Saturazione periferica dell’ossigeno (SpO2) < 92 % con non più di 6 L di ossigeno supplementare a riposo
9. Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)/FVC <0.65 dopo somministrazione di broncodilatatori
10. CO2 >45mmHg
11. Altre cause note di ILD comprese:
a. malattia del tessuto connettivo
b. sarcoidosi
c. polmonite cronica da ipersensibilità
d. significativa esposizione ambientale che sia probabile causa di ILD come asbestosi e esposizione a silice
12. Estensione dell’enfisema maggiore dell’estensione dei cambiamenti fibrotici (honeycombing, formazioni reticolari) dimostrata mediante HRCT
13. Trattamento con terapie citotossiche, immunosoppressive, immunomodulanti iniziato nei 3 mesi precedenti lo screening o se ad uso sistemico, ad es. azatioprina, ciclofosfamide, corticosteroidi, entanercept, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) e altri
14. Pirfenidone e qualsiasi altro farmaco approvato specificatamente per IPF iniziato nei 3 mesi precedenti lo screening
15. Qualsiasi trattamento specifico per PAH/PH nei 3 mesi precedenti lo screening
16. Fumatore attivo di qualsiasi tipo o quantità di tabacco
17. Partecipazione attiva ad un programma di riabilitazione respiratoria strutturato di esercizi e riabilitazione sotto supervisione di un medico e/o fisioterapista –i Pazienti che abbiano completato un programma di riabilitazione respiratoria o siano in fase di mantenimento sono eleggibili all’arruolamento nello studio
18. Trattamento concomitante con i seguenti farmaci: nitrati o donatori di NO (es. nitrito di amile) in qualsiasi forma, inibitori delle fosfodiesterasi-5 (es. sildenafil, tadalafil, vardenafil) o (PDE) inibitori delle fosfodiesterasi aspecifici (es. dipiridamolo, teofillina)
19. Insufficienza epatica severa (Child Pugh C)
20. Clearance della creatinina < 15 ml/min o in dialisi
21. Donne in stato di gravidanza (ossia positive al test di gravidanza o con altri sintomi di gravidanza), oppure donne in allattamento, oppure donne in età fertile che non utilizzano un’adeguata contraccezione (come definita nel suddetto criterio di inclusione) e che non accettano di effettuare il test di gravidanza ogni 4 settimane a partire dalla Visita 1 (prima somministrazione del farmaco in studio) in poi fino a 6 settimane dopo l’ultima assunzione di farmaco in studio
22. Precedente randomizzazione al trattamento durante questo studio
23. Partecipazione ad un altro studio clinico con un farmaco sperimentale o dispositivo medico nei 30 giorni precedenti la randomizzazione (studi clinici di fase 1-3)
24. Disfunzione neurologica, ortopedica o muscolo-scheletrica che possa influire sull’esecuzione del test 6MWD
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| the mean change in 6 minute walking distance from baseline to week 26 |
| Variazione media della distanza percorsa a piedi in 6 minuti dal basale fino alla settimana 26 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time to clinical worsening as evidenced by the first of any of the following four events:
All-cause mortality
Need for hospitalization due to worsening cardiopulmonary status, attributable to
progression of disease (including but not limited to increased shortness of breath or
increased leg swelling)
15% decrease in the 6MWD test
Worsening of WHO functional class.
Exploratory efficacy measures
Time to disease progression as defined by >15% decrease in the 6MWD test or a 10% decrease in the FVC.
Competing risk analysis based on 50 meter decrease in the 6MWD test, 50 meter increase in the 6MWD test or patients who remain within 50 meters of their baseline 6MWD test.
Change in DLCO (Hbg corrected) baseline to week 26
Change in FVC baseline to week 26
Change in Kco from baseline to week 26
Change in mPAP, PVR and CI baseline to week 26 (only patients with RHC at baseline and week 26)
Change in heart rate recovery between 6MWD baseline and week 26. Heart rate recovery calculated by the difference between the heart rate at the end of the 6MWD test and after one minute of recovery.
Change in dyspnea using the Borg scale baseline to week 26
Change in resting partial pressure of mixed venous oxygen tension baseline to week 26 (only patients with RHC at baseline and week 26)
Change in resting oxygen saturation using pulse oximetry (SpO2) baseline to week 26
Change in venous oxygen saturation (SvO2 ) baseline to week 26 (only patients with RHC at baseline and week 26)
Change in alveolar-arterial (A-a) gradient baseline to week 26
Change in quality of life (QoL) (SGRQ) baseline to week 26
Number of clinical worsenings baseline to week 26
Number of hospitalizations due to disease progression baseline to week 26
Number of hospital days between groups.
All-cause mortality baseline to week 26
Change in NT-proBNP baseline to weeks 18 and 26
Change in osteopontin, chemokine CCL18, matrix metalloproteinases MMP7 and MMP9 baseline to weeks 18 and 26
Evaluation and change in echo parameters from baseline to week 26 Endpoints for the long-term phase (week 26 to study completion)
Change in 6MWD baseline to week 48 and every 12 weeks thereafter until study completion
Clinical worsening events to week 48 and every 12 weeks thereafter until study completion
Time to clinical worsening to week 48 and every 12 weeks thereafter until study completion
Change in WHO functional class baseline to week 48 and every 12 weeks thereafter until study completion
Change in dyspnea using the Borg scale from baseline to week 48, and 12 weeks thereafter until study completion
Change in QoL (SGRQ) baseline to week 48 and every 12 weeks thereafter until study completion |
Tempo di peggioramento clinico accertato dalla prima comparsa di uno dei seguenti quattro eventi:
• Morte per tutte le cause
• Ricovero per peggioramento delle condizioni cardiopolmonari, dovuto alla progressione di malattia (comprendente ma non limitatamente a aumento della mancanza di fiato o aumento del gonfiore agli arti inferiori)
• Diminuzione del 15% del test 6MWD
• Peggioramento della classe funzionale WHO
Misure esplorative di efficacia
• Tempo di progressione di malattia definito come diminuzione del test del cammino 6MWD >15% e diminuzione del valore FVC del 10%
• Analisi dei rischi basata sulla diminuzione del 6MWD di 50m, aumento di 50m o pazienti che rimangono entro 50m dal basale
• Variazione di DLCO (corretto per l'emoglobina) dal basale alla settimana 26
• Variazione della FVC dal basale alla settimana 26
• Variazione della Kco dal basale alla settimana 26
• Variazione di mPAP, PVR e CI dal basale alla settimana 26 (solo pazienti con RHC al basale e alla settimana 26)
• Variazione del recupero della frequenza cardiaca dal 6MWT basale alla settimana 26. Il recupero della frequenza cardiaca è calcolata dalla differenza tra la frequenza cardiaca alla fine del test 6MWD e dopo un minuto di recupero.
• Variazione della dispnea misurata mediante scala di Borg dal basale alla settimana 26
• Variazione della pressione parziale dell’ossigeno del sangue venoso misto a riposo dal basale alla settimana 26
• Variazione della saturazione dell’ossigeno a riposo mediante pulsiossimetro (SpO2) dal basale alla settimana 26
• Variazione della saturazione dell’ossigeno venoso (SvO2) dal basale alla settimana 26 (solo in pazienti con RHC al basale e settimana 26)
• Variazione del gradiente alveolo-arterioso (A-a) dal basale alla settimana 26
• Variazione della qualità della vita (QoL) (SGRQ) dal basale alla settimana 26
• Numero dei peggioramenti clinici dal basale alla settimana 26
• Numero dei ricoveri dovuti alla progressione di malattia dal basale alla settimana 26
• Differenza del numero dei giorni di ricovero tra gruppi
• Tutte le cause di morte dal basale alla settimana 26
• Variazione della NT-proBNP dal basale alle settimane 18 e 26
• Variazione di osteopontina, chemochina CCL18, metalloproteinasi di matrice MMP7 e MMP9 dal basale alle settimane 18 e 26
• Valutazione e variazione dei parametri ecocardiografici dal basale alla settimana 26
Endpoint della fase di estensione a lungo termine (da settimana 26 a fine studio).
• Variazione del 6MWT da basale a settimana 48 e dopo ogni 12 settimane fino a fine studio
• Eventi di peggioramento clinico fino a settimana 48 e dopo ogni 12 settimane fino alla fine dello studio
• Tempo di peggioramento clinico fino a settimana 48 e dopo ogni 12 settimane fino alla fine dello studio
• Variazione di classe funzionale WHO dal basale fino a settimana 48 e dopo ogni 12 settimane fino alla fine dello studio
• Variazione della dispnea secondo scala BORG dal basale fino a settimana 48 e dopo ogni 12 settimane fino alla fine dello studio
• Variazione di QOL (SGRQ) dal basale fino a settimana 48 e dopo ogni 12 settimane fino alla fine dello studio
|
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Japan |
| Australia |
| Germany |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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