Clinical Trial Results:
A pilot study to assess the effect of regulatory T-cell depletion on 5T4-containing MVA(TroVax®)vaccination in patients with inoperable metastatic colorectal cancer
Summary
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EudraCT number |
2010-024380-41 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
23 Jun 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
22 Mar 2019
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First version publication date |
22 Mar 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
SPON868-10
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN54669986 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Cardiff University
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Sponsor organisation address |
MacKenzie House, Newport Road, Cardiff, United Kingdom, CF24 0DE
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Public contact |
Chris Shaw, Cardiff University, 44 (0)29 208 79130, shawc3@cardiff.ac.uk
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Scientific contact |
Andrew Godkin, Cardiff University, 44 (0)29 2068 7003, godkinaj@cardiff.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Jun 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
02 Feb 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Jun 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective is to investigate whether an immune cell population that acts against the clinical benefit of the patient (i.e. in favour of the development of cancer) can be specifically reduced. This would lead to enhanced anti-tumour immune responses observed, as it has already been observed in rodents.
The research question will be asked in patients with inoperable metastatic colorectal cancer.
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Protection of trial subjects |
All subjects received the treatment in a side-room away from contact with other subjects
At regular intervals subjects were screened for the following safety parameters:
General physical examination (vital signs / heart / lungs / abdomen)
Full blood count
Urea and electrolytes
Liver function tests
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Background therapy |
none | ||
Evidence for comparator |
Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of death from cancer. Although early stages are often cured by surgical resection, the prognosis for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) is very poor, with a 5-year survival rate of 7%. More than 96% of patients with mCRC have microsatellite stable tumors that do not respond to current immunotherapies, possibly owing to decreased incidence of neoantigens. We hypothesized that in these patients, a well-targeted immune response against an up-regulated tumor antigen with minimal expression on healthy background tissues represents a potentially more effective therapy. One candidate is 5T4, a trophoblast glycoprotein with restricted expression to several human adenocarcinomas, including more than 90% of CRCs.7 Previous studies demonstrated that 5T4-specific interferon-γ–positive (IFN-γ+) T-cell responses correlate with tumor stage, providing protection against metastasis. Herein, we sought to improve 5T4 immune responses in patients with mCRC through vaccination with an immunogenic, nonreplicating modified vaccinia Ankara–5T4 (MVA-5T4; TroVax; Oxford BioMedica, plc). This vaccine has demonstrated efficacy in preclinical models of colon cancer via the induction of humoral anti-5T4 responses. Early indications in mCRC demonstrated an excellent safety profile, with the induction of anti-5T4 responses correlating with disease control, thus warranting further studies in randomized clinical trials. Given that activation of the adaptive immune response may concurrently stimulate tumor-specific regulatory T (Treg) cells, we also sought to test the hypothesis that the effectiveness of cancer vaccines is improved by prior administration of a Treg-depleting agent. In low doses, cyclophosphamide has demonstrated numerous immune-potentiating effects, including the depletion and reduced functionality of Tregs. However, to date, low-dose metronomic cyclophosphamide treatment has not been evaluated in a randomized trial. | ||
Actual start date of recruitment |
09 Jul 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 52
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Worldwide total number of subjects |
52
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EEA total number of subjects |
52
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
26
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From 65 to 84 years |
26
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
From July 9, 2012, through February 8, 2016, 55 patients were recruited and randomized in a single center in the Clinical Research Facility, University Hospital of Wales, Cardiff. | |||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
55 patients were screened and all were randomised. One patient from group 3 withdrew consent before receiving the allocated intervention, and 1 patient each from groups 1 and 3 were later found to have undergone a curative procedure before enrolment. | |||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
Blinding implementation details |
N/A
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Group 1: watch and wait | |||||||||||||||
Arm description |
watch and wait | |||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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Group 2: cyclophosphamide only | |||||||||||||||
Arm description |
cyclophosphamide only | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
cyclophosphamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cyclophosphamide (Pharmacia Ltd) was orally administered in doses of 50 mg twice per day on treatment days 1 to 7 and 15 to 21 or until the patient experienced relapse
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Arm title
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Group 3: MVA-5T4 only | |||||||||||||||
Arm description |
MVA-5T4 | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MVA-5T4
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
MVA-5T4 was administered in an intramuscular injection at a dose of 1 × 109 50% tissue culture infectious dose (TCID50) on treatment days 22, 36, 50, 64, 78, and 106.
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Arm title
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Group 4: cyclophosphamide and MVA-5T4 | |||||||||||||||
Arm description |
cyclophosphamide and MVA-5T4 | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
cyclophosphamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cyclophosphamide (Pharmacia Ltd) was orally administered in doses of 50 mg twice per day on treatment days 1 to 7 and 15 to 21 or until the patient experienced relapse
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Investigational medicinal product name |
MVA-5T4
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
MVA-5T4 was administered in an intramuscular injection at a dose of 1 × 109 50% tissue culture infectious dose (TCID50) on treatment days 22, 36, 50, 64, 78, and 106.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Group 1: watch and wait
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Reporting group description |
watch and wait | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 2: cyclophosphamide only
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Reporting group description |
cyclophosphamide only | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 3: MVA-5T4 only
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Reporting group description |
MVA-5T4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 4: cyclophosphamide and MVA-5T4
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Reporting group description |
cyclophosphamide and MVA-5T4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Group 1: watch and wait
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Reporting group description |
watch and wait | ||
Reporting group title |
Group 2: cyclophosphamide only
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Reporting group description |
cyclophosphamide only | ||
Reporting group title |
Group 3: MVA-5T4 only
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Reporting group description |
MVA-5T4 | ||
Reporting group title |
Group 4: cyclophosphamide and MVA-5T4
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Reporting group description |
cyclophosphamide and MVA-5T4 |
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End point title |
Immunological response [1] | |||||||||||||||
End point description |
Immunological response defined as an increase from baseline to any point up to day 29 of 105 IFN-γ sport forming T-cells per 100,000 cultured PBMC
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Start of treatment to day 22
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Please see the linked papers in "More information" for full details of the analysis of this study |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Weekly for the first 4 weeks
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4
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Reporting groups
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Reporting group title |
Group 1: watch and wait
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Reporting group description |
watch and wait | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 2: cyclophosphamide only
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Reporting group description |
cyclophosphamide only | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 3: MVA-5T4 only
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Reporting group description |
MVA-5T4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 4: cyclophosphamide and MVA-5T4
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Reporting group description |
cyclophosphamide and MVA-5T4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Jan 2013 |
Patient schedule amended, 13 week samples removed, |
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14 Jul 2014 |
Admin Version number, page numbers, contact details ‘tidied’, Tim Elliott’s name 1 t added, the word ‘be’ inserted paragraph 7.2.2 Inclusion criteria ‘Responding or stable disease as defined by oncologist following chemotherapy for metastatic disease, as demonstrated on CT scan in comparison with pretreatment CT scan (RECIST), within 4 weeks of trial entry’ to ‘Responding or stable disease as defined by an oncologist within 4 weeks of trial entry. The stable disease is assessed on the basis of clinical judgment and review of radiological imaging’ Exclusion criteria Subject has clinically apparent/active autoimmune disease (prior confirmed diagnosis or treatment for autoimmune disease including Systemic Lupus Erythematosis, Grave’s disease, active Hashimoto’s thyroiditis, multiple sclerosis, insulin dependent diabetes mellitus and rheumatoid arthritis). Note: subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus can be included, as can subjects with controlled and rarely flaring rheumatoid disease and endstage insulin dependent diabetes mellitus controlled on insulin.” to “Subject has clinically active autoimmune disease (prior confirmed diagnosis or treatment for autoimmune disease including Systemic Lupus Erythematosis, Grave’s disease, active Hashimoto’s thyroiditis, multiple sclerosis, new on-set insulin dependent diabetes mellitus and rheumatoid arthritis). Note: subjects can be included with controlled and rarely flaring rheumatoid disease, endstage/advanced insulin dependent diabetes mellitus controlled on insulin, and burnt out/previously treated (e.g. radioactive iodine, thyroidectomy) autoimmune thyroid disease now stable on replacement therapy.” PIS The PIS has also been updated to reflect the changes in visits for bloods which was in the last amendment but was not updated at the time - the PIS now reflects the protocol and also Consent Form, page 8 Version number (point one) has been updated. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28880972 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28855352 |