| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Soft tissue sarcoma (STS) |
| Sarcoma de tejidos blandos. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancers of the supporting tissues of the body, including the muscles, nerves, fat, blood vessels and deep skin tissues |
| Cánceres de los tejidos del cuerpo que dan apoyo, entre los que se incluyen los músculos, los nervios, la grasa, los vasos sanguíneos y los tejidos cutáneos profundos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10041299 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival (OS) in subjects with advanced soft tissue sarcoma ([STS], one of two subtypes: adipocytic [ADI] or leiomyosarcoma [LMS]) when treated with eribulin (Arm A) or dacarbazine (Arm B). |
| Comparar la supervivencia global (SG) en sujetos con sarcoma de tejidos blandos (STB) avanzado (uno de dos subtipos: adipocítico [ADI] o leiomiosarcoma [LMS]) tratados con eribulina (grupo A) o dacarbazina (grupo B). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare progression-free survival (PFS) between Arm A and Arm B.
- To compare progression-free rate at Week 12 (PFR12wks) between Arm A and Arm B.
- To compare the clinical benefit rate ([CBR], complete response (CR), partial response (PR) + durable stable disease ([dSD], duration of stable disease (SD) ? 11 weeks) between Arm A and Arm B.
- To compare the safety and tolerability between Arm A and Arm B.
- To characterize the population pharmacokinetics (PK) of eribulin in subjects with STS. |
- Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) entre los grupos A y B.
- Comparar la supervivencia sin progresión en la semana 12 (SSP12sem) entre los grupos A y B.
- Comparar la tasa de beneficio clínico (TBC: respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP] + enfermedad estable duradera [EEd, duración de la enfermedad estable [EE] ? 11 semanas]) entre los grupos A y B.
- Comparar la seguridad y la tolerabilidad entre los grupos A y B.
- Caracterizar la farmacocinética (FC) poblacional de la eribulina en sujetos con STB. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed diagnosis of soft tissue sarcoma of high or intermediate grade with one of the following histological subtypes:
a. Adipocytic sarcoma, including:
i. Dedifferentiated
ii. Myxoid
iii. Round Cell
iv. Pleomorphic.
b. Leiomyosarcoma.
2. Documented evidence of advanced (locally recurrent, locally advanced and/or metastatic) adipocytic (restricted to subtypes listed in Inclusion 1) or leiomyosarcoma, incurable by surgery and/or radiotherapy.
3. Subjects should have received standard therapies for advanced soft tissue sarcoma which must have included an anthracycline (unless contraindicated) with or without ifosfamide and then at least one additional regimen after failure of the anthracycline.
4. Radiographic evidence of disease progression by RECIST criteria on or after the last anti-cancer therapy within the 6 months prior to randomization.
5. Presence of measurable disease meeting the following criteria:
a. At least one lesion of >= 1.0 cm in long-axis diameter for non lymph nodes or >= 1.5 cm in short-axis diameter for lymph nodes which is serially measurable according to RECIST 1.1 using either computerized tomography or magnetic resonance imaging or panoramic and close-up color photography.
b. Lesions that have had radiotherapy must show evidence of progressive disease based on RECIST 1.1 to be deemed a target lesion.
6. Eastern Cooperative Oncology Group, performance status of 0, 1 or 2.
7. Adequate renal function defined as calculated creatinine clearance > 50 mL/min per the Cockroft and Gault formula.
8. Adequate bone marrow function, defined as:
a. Absolute neutrophil count (ANC) >= 1,500/mm3 or >= 1.5 x 10[9]/L.
b. Platelet count >= 100,000/mm3 or >= 100 x 10[9]/L.
c. Hemoglobin (Hb) >= 10g/dL at baseline (blood transfusions, hematopoietic growth factors and hematinics are allowed during the Prerandomization Phase to correct Hb values < 10g/dL).
9. Adequate liver function, defined as:
a. Bilirubin <= 1.5 times the upper limit of normal (ULN) except for unconjugated hyperbilirubinemia of Gilbert's syndrome.
b. Alkaline phosphatase (ALP), alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) <= 3 times ULN. For total ALP >3 times ULN, the ALP liver isoenzyme must be <= 3 times ULN.
10. Female subjects of child-bearing potential must agree to use two forms of highly effective contraception from the last menstrual period prior to randomization (or use a double barrier method until they are on two forms of highly effective contraception for at least one menstrual cycle), during the study treatment, and for 3 months after the final dose of study treatment.
11. Male subjects and their female partner who are of child-bearing potential (as defined in Inclusion 10), and are not practicing total abstinence, must agree to use two forms of highly effective contraception from the last menstrual period of their female partner prior to randomization (or use a double barrier method until they are on two forms of highly effective contraception for at least one menstrual cycle), during study treatment, and for 3 months (or 6 months if they received dacarbazine) after the final dose of study treatment.
12. Voluntary agreement to provide written informed consent and the willingness and ability to comply with all aspects of the protocol.
13. Males or females aged >= 18 years at the time of informed consent. |
1. Diagnóstico confirmado histológicamente de sarcoma de tejidos blandos de grado alto o intermedio con uno de los siguientes subtipos histológicos:
a. Sarcoma adipocítico, que incluye los siguientes tipos:
i.Indiferenciado
ii.Mixoideo
iii.De células redondas
iv.Pleomorfo
b. Leiomiosarcoma
2. Indicios documentados de STB adipocítico (limitado a los subtipos indicados en el criterio de inclusión n.° 1) avanzado (localmente recidivante, localmente avanzado o metastásico) o leiomiosarcoma, incurable mediante cirugía, radioterapia o ambas.
3. Los sujetos deben haber recibido tratamientos convencionales para el sarcoma de tejidos blandos avanzado que deben haber incluido una antraciclina (a menos que estén contraindicadas) con o sin ifosfamida y posteriormente al menos un régimen adicional tras el fracaso de la antraciclina.
4. Signos radiográficos de progresión de la enfermedad conforme a los criterios RECIST con el último tratamiento antineoplásico o después de éste en los 6 meses previos a la aleatorización.
5. Presencia de enfermedad mensurable que cumpla los siguientes criterios:
a. Al menos una lesión > ó = 1,0 cm de diámetro longitudinal para localizaciones distintas de los ganglios linfáticos o > ó = 1,5 cm de diámetro transversal para los ganglios linfáticos mensurable de forma seriada conforme a los criterios RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada, resonancia magnética o fotografía en color panorámica y de primer plano.
b. Las lesiones que hayan recibido radioterapia deben mostrar signos de progresión de la enfermedad conforme a los criterios RECIST 1.1 para considerarse lesiones diana.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ó 2.
7. Función renal adecuada definida como un aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min según la fórmula de Cockroft y Gault.
8. Función medular adecuada, definida como:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > ó = 1.500/mm3 o > ó = 1,5 x 10^9/l.
b. Recuento de plaquetas > ó = 100.000/mm3 (> ó = 100 x 10^9/l).
c. Hemoglobina (Hb) > ó = 10 g/dl en el período basal (se permiten las transfusiones de sangre, los factores de crecimiento hematopoyéticos y los hematínicos durante la fase de prealeatorización para corregir valores de Hb < 10 g/dl).
9. Función hepática adecuada, definida como:
a. Bilirrubina < ó = 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) salvo para la hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert.
b. Fosfatasa alcalina (FA), alanina-aminotransferasa (ALT) y aspartato-aminotransferasa (AST) < ó = 3 x LSN. Para valores de FA total > 3 x LSN, la concentración de la isoenzima hepática de la FA debe ser < ó = 3 x LSN.
10. Las mujeres con capacidad reproductiva deben comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos de alta eficacia a partir de la última menstruación antes de la aleatorización (o utilizar un método de doble barrera hasta que utilicen dos métodos anticonceptivos de alta eficacia durante al menos un ciclo menstrual), durante el tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio.
11. Los varones y sus parejas que tengan capacidad reproductiva (según se define en el criterio de inclusión n.° 10) y que no practiquen la abstinencia total deben comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos de alta eficacia a partir de la última menstruación de la mujer antes de la aleatorización (o utilizar un método de doble barrera hasta que utilicen dos métodos anticonceptivos de alta eficacia durante al menos un ciclo menstrual), durante el tratamiento del estudio y durante 3 meses (ó 6 meses si han recibido dacarbazina) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Aceptación voluntaria de otorgar el consentimiento informado por escrito y voluntad y capacidad para cumplir con todos los aspectos del protocolo.
13. Sujetos de ambos sexos de edad > ó = 18 años en el momento del consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects who have received any anti-cancer therapy, including radiotherapy, cytotoxic, hormonal, biological (including humanized antibodies) and targeted agents within 21 days, or any investigational agent within 30 days, prior to randomization.
2. Subjects who have not recovered from acute toxicities as a result of prior anti-cancer therapy to ? Grade 1, according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), except for peripheral neuropathy (see Exclusion 6) and alopecia.
3. Subjects that have previously been treated with dacarbazine or participated in a study with eribulin (whether treated with eribulin or not).
4. Radiation therapy encompassing > 30% of bone marrow.
5. Major surgery within 21 days prior to randomization.
6. Pre-existing peripheral neuropathy > CTCAE Grade 2.
7. Significant cardiovascular impairment, defined as:
a. Cardiac failure > New York Heart Association (NYHA) Class II according to the NYHA Functional Classification,
b. Unstable angina or myocardial infarction within 6 months of enrolment,
c. Serious cardiac arrhythmia or cardiac arrhythmia
requiring treatment.
8. Subjects with a high probability of Long QT Syndrome.
9. Subjects with known central nervous system metastases.
10. Any serious concomitant illness or infection requiring treatment.
11. Any malignancy that required treatment, or has shown evidence of recurrence (except for soft tissue sarcoma, non-melanoma skin cancer, or carcinoma in situ of the cervix) during the 5 years prior to randomization.
12. Female subjects must not be pregnant as documented by a negative beta-human chorionic gonadotropin (ß-hCG) test with a minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent unit of ß-hCG at Screening and Baseline, or breastfeeding.
13. Hypersensitivity to either halichondrin A or halichondrin B chemical derivatives or both; or to dacarbazine, or to any of the dacarbazine excipients (please refer to the dacarbazine prescribing information).
14. Any medical or other condition which, in the opinion of the PI or designee, will preclude participation in a clinical trial. |
1. Sujetos que hayan recibido cualquier tratamiento antineoplásico, incluida la radioterapia y agentes citotóxicos, hormonales, biológicos (incluidos los anticuerpos humanizados) y dirigidos en los 21 días previos a la aleatorización, o cualquier producto en investigación en los 30 días previos a la aleatorización.
2. Sujetos con toxicidades agudas como consecuencia del tratamiento antineoplásico previo que no se hayan recuperado hasta un grado 1 conforme a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE), excepto la neuropatía periférica (véase el criterio de exclusión n.° 6) y la alopecia.
3. Sujetos que hayan recibido tratamiento previo con dacarbazina o que hayan participado en un estudio con eribulina (ya fueran tratados o no con eribulina).
4. Radioterapia que cubra > 30 % de la médula ósea.
5. Cirugía mayor en los 21 días previos a la aleatorización.
6. Neuropatía periférica preexistente de grado > 2 según los CTCAE.
7. Afectación cardiovascular
significativa, definida como:
a. Insuficiencia cardíaca de clase funcional > II de la New York Heart
Association (NYHA).
b. Angina inestable o infarto de miocardio en los 6 meses previos al
reclutamiento.
c. Arritmia cardíaca grave o que requiera tratamiento.
8. Sujetos con una probabilidad elevada de sufrir un síndrome del QT largo.
9. Sujetos con metástasis conocidas en el sistema nervioso central.
10. Cualquier enfermedad o infección concomitante grave que requiera tratamiento.
11. Cualquier neoplasia maligna que requiera tratamiento o que haya mostrado signos de recidiva (excepto el sarcoma de tejidos blandos, el cáncer de piel no melanomatoso o el carcinoma in situ del cuello uterino) en los 5 años previos a la aleatorización.
12. Las mujeres no pueden estar embarazadas, situación que debe documentarse con una prueba de gonadotropina coriónica humana (subunidad beta, Beta-hCG) negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de Beta-hCG en las visitas de selección y basal, ni pueden lactar.
13. Hipersensibilidad a los derivados químicos de la halicondrina A o de la halicondrina B o ambos, a la dacarbazina o a alguno de los excipientes de la dacarbazina (véase la ficha técnica de la dacarbazina).
14. Cualquier proceso médico o de otra naturaleza que, en opinión del IP o de la persona en quien delegue, impida la participación en un ensayo clínico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival, measured from the date of randomization until date of death from any cause. Subjects who are lost to follow-up and the subjects who are alive at the date of data cut-off will be censored at the date the subject was last known alive. |
Supervivencia global, determinada desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Los sujetos con los que se haya perdido el contacto durante el seguimiento y los sujetos
que estén vivos en la fecha de corte de los datos serán censurados en la última fecha en que se tenga conocimiento de que estaban vivos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| When the target number of events (estimated to be 353 deaths) has been observed |
| Cuando se haya observado el número esperado de acontecimientos (se calcula que serán 353 muertes). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
(1)Progression-free survival, defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression, or date of death (whichever occurs first). Progression free survival censoring rules will apply, and will be defined in the SAP.
(2)Progression-free rate at Week 12, defined as the proportion of subjects alive and progression-free at 12 weeks from the date of randomization.
(3)Clinical Benefit Rate, the proportion of subjects who have best overall response of CR + PR + dSD. |
(1) SSP, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o la fecha de fallecimiento (lo que suceda en primer lugar). Se aplicarán reglas de censura de la SSP, que se definirán en el PAE.
(2) TSP12sem, definida como la proporción de sujetos vivos y sin progresión 12 semanas después de la fecha de aleatorización.
(3) TBC, definida como la proporción de sujetos con una mejor respuesta global de RC + RP + EEd. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| When the target number of events (estimated to be 353 deaths) has been observed |
| Cuando se haya observado el número esperado de acontecimientos (se calcula que serán 353 muertes). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Calidad de vida |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study will be when the last subject has died, unless the Sponsor decides to terminate survival follow-up for all subjects in the Extension Phase, once all subjects have discontinued study treatment. |
| El final del estudio será cuando el ultimo paciente haya muerto, a menos que el promotor decida finalizar el seguimiento de supervivencia para todos los sujetos en la fase de extensión, una vez que todos los pacientes hayan discontinuado el tratamiento del estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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