| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| diabetes type 2 |
| Diabete Tipo-2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10027433 |
| E.1.2 | Term | Metabolism and nutrition disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare after 16 weeks of oral double-blind treatment the mean change from baseline in HbA1c achieved with saxagliptin and placebo as add on therapy to metformin IR or metformin XR. |
| Confrontare, dopo 16 settimane di trattamento orale in doppio cieco, la variazione media dal basale di HbA1c conseguita con saxagliptin e placebo come terapia aggiuntiva alla metformina a rilascio immediato o alla metformina XR |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare after 16 weeks of oral double-blind treatment the effects of saxagliptin versus placebo as add on therapy to metformin IR or metformin XR on: 1) The AUC change from baseline in 2-hour PPG levels, as determined from samples obtained during Mixed Meal Tolerance Test (MMTT) 2) The change from baseline in FPG 3) The percent of subjects who achieved HbA1c < 7%. |
| Confrontare, dopo 16 settimane di trattamento orale in doppio cieco, gli effetti di saxagliptin rispetto al placebo come terapia aggiuntiva alla metformina IR o alla metformina XR in termini di: 1) Variazione dal basale della AUC dei livelli di PPG a 2 ore, stabilita su campioni ottenuti durante test di tolleranza dopo pasto misto (MMTT, Mixed-Meal Tolerance Test) 2) Variazione del valore FPG rispetto ai valori basali 3) Percentuale di soggetti che hanno conseguito un livello di HbA1c < 7%. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1) Signed Written Informed Consent a) Freely given informed consent must be obtained prior to clinical trial participation, including informed consent for any screening procedures conducted to establish subject eligibility for the trial. Minor's parents or legally acceptable representatives must give fully informed written consent. Assent should be obtained according to local regulations and if child is mentally capable. 2) Target Population a) Male and female patients 10 years of age, up to 17 years and 30 weeks of age at the time of screening. b) Previously diagnosed as having type 2 diabetes for at least 2 months by WHO/ADA diagnostic criteria for glucose levels (FPG >7.0 mmol/L [126 mg/dL] or plasma glucose levels 2-hours after 75-mg oral glucose load of >11.1 mmol/L; [200 mg/dL] or a casual plasma > 200 mg/dL with symptoms WHO 1999; WHO 2006; ADA 2010).c) HbA1c ≥ 7.0% and ≤ 10.5% obtained at screening visit followed by randomization HbA1c ≥ 6.5% and ≤ 10.5% obtained during lead in. d) Body weight ≥ 30 kg. e) BMI > 85th percentile. f) Stable dose of metformin (≥ 1000mg - ≤ 2000mg) for a minimum of 2 months. 3) Age and Reproductive Status a) Women of childbearing potential (WOCBP) and men must be using an acceptable method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and for up to 4 weeks after the last dose of investigational product in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. See Section 3.3.3 for the definition of WOCBP. The decision for appropriate methods to prevent pregnancy should be determined by discussions between the investigator and the study subject. b) Women must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 72 hours prior to the start of investigational product. c) Women must not be breastfeeding d) Sexually active fertile men must use effective birth control if their partners are WOCBP. |
| 1) Firma del consenso informato scritto: a) Prima della partecipazione allo studio clinico si dovrà ottenere un consenso informato liberamente rilasciato dai pazienti, incluso il consenso informato per eventuali procedure di screening condotte per stabilire l'eleggibilità del soggetto per lo studio. I genitori o i rappresentanti legalmente autorizzati dei minori dovranno rilasciare un consenso informato scritto completo. Se il bambino è mentalmente capace, si dovrà ottenere il suo assenso secondo quanto stabilito dalle normative locali. 2) Popolazione bersaglio: a) Pazienti di ambo i sessi, di età compresa tra i 10 e i 17 anni e 30 settimane al momento dello screening. b) Diagnosi di diabete di tipo 2 da almeno due mesi, formulata in base a: criteri diagnostici OMS/ADA per la glicemia (FPG > 7,0 mmol/l [126 mg/dl] o livelli plasmatici del glucosio 2 ore dopo un carico orale di glucosio da 75 mg >11,1 mmol/l [200 mg/dl] o glicemia estemporanea > 200 mg/dl con sintomi. OMS 1999; OMS 2006; ADA 2010). c) Livello di HbA1c >= 7,0% e <=10,5% rilevato alla visita di screening, seguito da un livello HbA1c >= 6,5% alla randomizzazione e un livello <= 10,5% nella fase iniziale della terapia. d) Peso corporeo >= 30 kg. e) IMC > 85 percentile. f) Dose stabile di metformina (>= 1.000 mg - <= 2.000 mg) da almeno 2 mesi. 3) Età e stato riproduttivo: a) Le donne potenzialmente fertili (WOCBP, Women Of Childbearing Potential) e gli uomini potenzialmente fertili dovranno utilizzare un metodo di contraccezione accettabile per evitare la gravidanza durante l'intero studio e per le 4 settimane successive all'ultima dose del prodotto sperimentale, in modo da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Per la definizione di WOCBP, vedere paragrafo 3.3.3. La decisione relativa al metodo adeguato di prevenzione della gravidanza deve essere presa attraverso una discussione tra sperimentatore e paziente in studio. b) Le donne devono ottenere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero o sulle urine (sensibilità minima 25 UI/l o unità equivalenti di HCG) nelle 72 ore precedenti l'avvio del prodotto sperimentale. c) Le donne non devono essere in fase di allattamento d) Gli uomini fertili e sessualmente attivi devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite efficace se hanno partner WOCBP. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1) Target Disease Exceptions a) Current use of the following medications for the treatment of diabetes, or use within the specified timeframe prior to screening for the main study: • 6 months: insulin (Exceptions: Short-term insulin therapy during hospitalization for causes other than diabetes should be discussed with the Medical Monitor). • 4 months: thiazolidinediones. • 2 months: any other antidiabetic treatment including, but not limited to, sulfonylureas, alpha glucosidase inhibitors, metiglinide, oral or injectable incretins or incretin mimetics. • Any previous use of DPP4-inhibitor and/or incretin mimetics • Exceptions: metformin monotherapy for 2 months or longer b) Current use of weight loss drugs and their use within 3 months of screening. 2) Medical History and Concurrent Diseases a) Significant co-morbidity that would preclude participation in the study. b) Previous diagnosis of monogenic etiology of type 2 diabetes such as MODY, genetic disorders with strong associations with insulin resistance/diabetes and/or obesity (Turner’s Syndrome, Prader-Willi),or secondary diabetes (steroid use, Cushing’s disease, acromegaly). c) Significant cardiovascular history. d) History of hemoglobinopathies e) History of unstable or rapidly progressive renal disease. f) History of alcohol or drug abuse. g) Psychiatric cognitive disorder that will limit the patient’s ability to comply with the study. h) Administration of any other study drug or participation in a clinical research trial within 30 days of planned enrollment to this study (or a longer period if dictated by local regulatory authorities). i) Any condition may render the subject unable to complete the study or may pose significant risk. j) Immunocompromised individuals such as subjects that have undergone organ transplantation or subjects diagnosed with HIV k) Subjects on a commercial weight loss program with ongoing weight loss, or on an intensive exercise program. 3) Physical and Laboratory Test Findings a) FPG > 255 mg/dL (14.2 mmol/L) at screening b) DKA within 6 months of study entry c) Abnormal renal function, defined as an abnormal creatinine clearance rate. d) Presence of one or more of the following: antibodies to GAD, ICA or IA-2. e) Active liver disease and/or significant abnormal liver function defined as AST and/or ALT> 2 times upper limits of normal, and/or serum total bilirubin > 2.0 mg/dL. f) […] g) […] 4) Allergies and Adverse Drug Reaction […] 5) Prohibited Therapies and/or Medications […] 6) Sex and Reproductive Status […] 7) Other Exclusion Criteria […] FOR THE WHOLE LIST OF EXCLUSION CRITERIA PLEASE REFER TO PARAGRAPH 3.3.2 OF THE STUDY PROTOCOL |
| 1) Eccezioni relative alla malattia bersaglio: a) Utilizzo concomitante dei seguenti farmaci per il trattamento del diabete, o utilizzo nella finestra temporale specificata, precedente lo screening per lo studio principale. i) Sei mesi: insulina (eccezioni: la terapia insulinica a breve termine durante il ricovero ospedaliero per cause diverse dal diabete deve essere preventivamente autorizzata dal responsabile del monitoraggio clinico). ii) Quattro mesi: tiazolidinedioni. iii) Due mesi: qualsiasi altro trattamento antidiabetico inclusi, a titolo esemplificativo e non esaustivo, sulfoniluree, inibitori dell'alfa-glucosidasi, metiglinide, incretine orali o iniettabili o incretino-mimetici. iv) Eventuale utilizzo precedente di inibitori della DPP4 e o di incretino-mimetici. v) eccezioni: è consentita la partecipazione ai pazienti in monoterapia con metformina da 2 o più mesi. b) Utilizzo concomitante di farmaci per la perdita di peso, dietro prescrizione o da banco, e loro utilizzo nei 3 mesi precedenti lo screening. 2) Anamnesi e malattie concomitanti: a) Significativa comorbilità che, secondo il parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio b) Precedente diagnosi di diabete di tipo 2 a eziologia monogenica come il MODY (Maturity Onset of Diabetes in Youth), disordini genetici fortemente associati a resistenza insulinica/diabete e/o obesità, come la sindrome di Turner e di Prader-Willi, oppure diabete secondario (uso di steroidi, sindrome di Cushing, acromegalia). c) Anamnesi cardiovascolare significativa. d) Anamnesi di emoglobinopatie (anemia a cellule falciformi o talassemia, anemia sideroblastica). e) Anamnesi di nefropatia instabile o in rapida progressione. f) Anamnesi di abuso di alcol o di droga. g) Disordine psichiatrico o cognitivo che, secondo il parere dello sperimentatore, limiterebbe le capacità del paziente di rispettare i requisiti dello studio in termini di assunzione dei farmaci e monitoraggio. h) Somministrazione di qualsiasi altro farmaco sperimentale o partecipazione a uno studio clinico di ricerca nei 30 giorni precedenti la data di arruolamento nello studio programmata (o un periodo maggiore se imposto dalle autorità di controllo locali). i) Qualsiasi patologia che, secondo il parere dello sperimentatore, renderebbe il soggetto non in grado di completare lo studio o lo esporrebbe a un rischio significativo. j) Soggetti immunocompromessi, ad esempio per trapianto d'organo o diagnosi di virus dell'immunodeficienza umana. k) Soggetti coinvolti in un programma commerciale per la perdita di peso con perdita di peso in atto, oppure impegnati in un programma di attività fisica intensa. 3) Risultati dell'esame obiettivo e delle analisi di laboratorio: a) Una glicemia a digiuno (FPG) > 255 mg/dl (14,2 mmol/l) allo screening. b) Chetoacidosi diabetica (DKA) nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio c) Funzione renale anomala, definita da una anormale velocità di clearance della creatinina d) Presenza di uno o più dei seguenti elementi: anticorpi anti-decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD), autoanticorpi anti-cellule insulari (ICA), o anticorpi anti- protein tirosin fosfatasi-simili (IA-2). e) Epatopatia attiva e/o significativa anomalia della funzione epatica, definita dai seguenti valori: Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 2 volte il limite superiore della norma, e/o bilirubina totale sierica > 2,0 mg/dl. f) […] g) […] 4) Allergie e reazione avversa al farmaco […] 5) Terapie o medicinali proibiti […] 6) Sesso e stato riproduttivo […] 7) Altri criteri di esclusione […] PER LA LISTA COMPLETA DEI CRITERI DI ESCLUSIONE SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PARAGRAFO 3.3.2 DEL PROTOCOLLO |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean change in HbA1c from baseline to Week 16 (or the last postbaseline measurement prior to Week 16, if no Week 16 assessment is available) in the short term treatment period. |
| Confrontare la variazione media di HbA1c dal basale ottenuta con saxagliptin e placebo in terapia aggiuntiva a metformina IR o metformina XR dopo 16 settimane di trattamento orale in doppio cieco |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The analyses at Week 16 of the primary and secondary efficacy endpoints will be based on measurements available at that time point or the last post-baseline measurement prior to the time-point, if no measurement is available at that time point, ie, LOCF. For subjects who meet the pre-specified rescue criteria, their last post-baseline measurement prior to initiation of rescue medication will be used, unless otherwise specified. All efficacy analyses will be performed using the Randomized Dataset. In addition the Primary efficacy analysis will be performed using the Evaluable Dataset as a sensitivity analysis. |
| Le analisi primarie per gli endpoint di efficacia primaria e secondaria effettuate alla Settimana 16 si baseranno sulle rilevazioni disponibili al momento o, in loro assenza, sull’ultima rilevazione post-basale prima della Settimana 16, ovvero l’ultima osservazione effettuata (LOCF). Per i soggetti che soddisfano i criteri di emergenza prestabiliti, salvo diversamente specificato, si farà riferimento all’ultima valutazione post-basale prima di iniziare il farmaco di emergenza. Tutte le analisi di efficacia saranno eseguite utilizzando il “Randomized Dataset” come definito nel Protocollo. In aggiunta, le analisi di efficacia primaria saranno effettuate utilizzando l’“Evaluable Dataset” –secondo definizione data nel Protocollo , come analisi di sensitività. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| To compare after 16 weeks of oral double-blind treatment the effects of saxagliptin versus placebo as add on therapy to metformin IR or metformin XR on: . Mean change in 2-hour PPG AUC from baseline to Week 16 (or the last postbaseline measurement prior to Week 16, if no Week 16 assessment is available) in the short term treatment period. • Mean change in FPG from baseline to Week 16 (or the last postbaseline measurement prior to Week 16, if no Week 16 assessment is available) in the short term treatment period. • Percent of subjects with HbA1c < 7% at Week 16 (or the last postbaseline measurement prior to Week 16, if no Week 16 assessment is available) in the short term treatment period |
| Confrontare, dopo 16 settimane di trattamento orale in doppio cieco, gli effetti di saxagliptin rispetto al placebo come terapia aggiuntiva alla metformina IR o alla metformina XR in termini di: o Variazione media nella AUC-PPG a 2 ore dal basale alla Settimana 16 (o ultima rilevazione post-basale prima della Settimana 16, se in quell’occasione non sono state effettuate misurazioni) del periodo di trattamento a breve termine. o Variazione media nella FPG dal basale alla Settimana 16 (o ultima rilevazione post-basale prima della Settimana 16, se in quell’occasione non sono state effettuate misurazioni) del periodo di trattamento a breve termine. o Percentuale di soggetti con HbA1c < 7% alla Settimana 16 (o ultima rilevazione post-basale prima della Settimana 16, se in quell’occasione non sono state effettuate misurazioni) del periodo di trattamento a breve termine |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The analyses at Week 16 of the primary and secondary efficacy endpoints will be based on measurements available at that time point or the last post-baseline measurement prior to the time-point, if no measurement is available at that time point, ie, LOCF. For subjects who meet the pre-specified rescue criteria, their last post-baseline measurement prior to initiation of rescue medication will be used, unless otherwise specified. All efficacy analyses will be performed using the Randomized Dataset. In addition the Primary efficacy analysis will be performed using the Evaluable Dataset as a sensitivity analysis. |
| Le analisi primarie per gli endpoint di efficacia primaria e secondaria effettuate alla Settimana 16 si baseranno sulle rilevazioni disponibili al momento o, in loro assenza, sull’ultima rilevazione post-basale prima della Settimana 16, ovvero l’ultima osservazione effettuata (LOCF). Per i soggetti che soddisfano i criteri di emergenza prestabiliti, salvo diversamente specificato, si farà riferimento all’ultima valutazione post-basale prima di iniziare il farmaco di emergenza. Tutte le analisi di efficacia saranno eseguite utilizzando il “Randomized Dataset” come definito nel Protocollo. In aggiunta, le analisi di efficacia primaria saranno effettuate utilizzando l’“Evaluable Dataset” –secondo definizione data nel Protocollo , come analisi di sensitività. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| India |
| Israel |
| Mexico |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Two months after last patient last visit when the locking of the database. |
| Due mesi dopo l’ultima visita dell’ultimo soggetto, al momento della chiusura del database dello studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 74 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 74 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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