| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Major depression |
| Depresion Mayor |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients partial response to their SSRI treatment. |
| Paciente parcialmente respondedor a su tratamiento antidepresivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012387 |
| E.1.2 | Term | Depression NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the maintenance of efficacy of LY2216684 compared with placebo as adjunctive therapy to SSRI as measured by the time-to-symptom reemergence among patients who met randomization criteria with adjunctive LY2216684 during the stabilization period. |
| El objetivo principal de este estudio consiste en evaluar el mantenimiento de la eficacia de LY2216684 comparado frente a placebo como tratamiento combinado con ISRS según lo determinado mediante el tiempo hasta la reaparición de los síntomas en los pacientes que cumplan los criterios de aleatorización con LY2216684 combinado durante el período de estabilización. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To compare the maintenance of efficacy of LY2216684 to placebo as adjunctive therapy to SSRI, To compare the maintenance of effect of LY2216684 to placebo as adjunctive therapy to SSRI on health outcome measures, including quality of life and functioning, To compare the safety and tolerability of LY2216684 to placebo as adjunctive therapy to SSRI, among patients who met randomization criteria with adjunctive LY2216684 during the stabilization period
?To assess the efficacy and safety of LY2216684 as adjunctive therapy to SSRI for patients with MDD during the 8-week, open-label acute period and the 10- to 12-week stabilization period, using the above measures (if applicable).
? To evaluate the effects of discontinuation of LY2216684 treatment compared with placebo and to compare abrupt and tapered discontinuation of LY2216684 QD during the 2-week discontinuation period. |
Evaluar si eficacia LY2216684 es superior a placebo como tratamiento combinado con ISRS según determinado mediante tasas de reaparición de síntomas durante el período de retirada aleatorizado y doble ciego en pacientes que cumplan criterios de aleatorización con LY2216684 combinado durante período de estabilización.
Comparar el mantenimiento de la eficacia, el efecto, la seguridad y la tolerabilidad LY2216684 frente a placebo como tratamiento combinado con ISRS en pacientes que cumplan criterios de aleatorización con LY2216684 combinado durante período de estabilización.
Evaluar la eficacia y la seguridad LY2216684 como tratamiento combinado con ISRS en pacientes con TDM durante período de tratamiento agudo en régimen abierto de 8 semanas y período de estabilización de 10 a 12 semanas.
Evaluar efectos de suspensión del tratamiento con LY2216684 comparado frente a placebo y comparar suspensión brusca y gradual LY2216684 QD durante período de suspensión del tratamiento de 2 semanas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Meet criteria for primary MDD, as defined by DSM-IV-TR criteria, as determined by clinical assessment and confirmed by the MINI at Visit 1.
[2] Are adult male or female outpatients at least 18 years of age or older at the time of informed consent, who provide informed consent by signing the appropriate ICFs. Patients must be competent and able to give their own informed consent.
[3] Women of child-bearing potential may participate in the study. Females of childbearing potential must:
a) test negative for pregnancy at Visit 1 based on a serum pregnancy test, and
b) agree to use a reliable method of birth control (for example, use of oral contraceptives or Norplant®; a reliable barrier method of birth control [diaphragms with contraceptive jelly, cervical caps with contraceptive jelly, condoms with contraceptive foam, intrauterine devices]; partner with vasectomy; or abstinence) during the study and for 1 month following the last dose of study drug.
Females of childbearing potential are those not surgically sterilized and between menarche and 1-year postmenopausal (2-years postmenopausal if <50 years of age).
Men participating agree to use a reliable method of birth control during the study and for 1 month following the last dose of study drug.
[4] Are being treated with 1 of the following SSRIs that have been approved for MDD treatment within the participating country: escitalopram, citalopram, sertraline, fluoxetine, paroxetine, and fluvoxamine; and have been treated with their SSRI for at least 8 weeks prior to Visit 2 and with at least the last 4 consecutive weeks at a stable optimized dose prior to Visit 2. The SSRI prescribed, including dose, should be consistent with labeling guidelines within the participating country.
[5] Meet criteria for partial response at Visit 1 and Visit 2, as defined by investigator?s opinion that the patient has experienced a minimally clinically meaningful improvement with the SSRI treatment.
[6] Have a GRID-HAMD17 total score ?16 at Visit 1.
[7] Have ? 75% improvement on the current SSRI at Visit 1, determined by the MGH-ATRQ-Modified Version.
[8] Have had at least 1 previous episode of MDD prior to the current episode within the past 5 years.
[9] Have an education level and a degree of understanding such that the patient can communicate with the site study personnel.
[10] Are judged to be reliable and agree to keep all appointments for clinic visits, tests, and procedures, including venipuncture, and examinations required by the protocol. |
[1] Cumplir los criterios de TDM primario, tal como se define en el DSM-IV-TR, según lo determinado mediante evaluación clínica y confirmado mediante la MINI en la visita 1.
[2] Ser pacientes ambulatorios adultos, de uno u otro sexo, con una edad mínima de 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado, que otorguen su consentimiento informado mediante la firma de los DCI pertinentes. Los pacientes han de estar legalmente capacitados y en disposición de otorgar su propio consentimiento informado.
[3] Las mujeres en edad fértil podrán participar en el estudio. Para ello, tendrán que:
a) dar negativo en una prueba de embarazo realizada en la visita 1, basada en una prueba de embarazo en suero, y
b) comprometerse a utilizar un método anticonceptivo fiable (por ejemplo, uso de anticonceptivos orales o Norplant®, un método anticonceptivo de barrera fiable [diafragmas con espermicida, capuchón cervical con espermicida, preservativos con espuma espermicida, dispositivos intrauterinos], pareja con vasectomía o abstinencia) durante el estudio y durante un mes después de la última dosis del medicamento del estudio.
Las mujeres en edad fértil comprenden las que no han sido esterilizadas quirúrgicamente y se encuentran entre la menarquia y un año de posmenopausia (2 años de posmenopausia en caso de tener < 50 años de edad).
Los varones participantes tendrán que comprometerse a emplear un método anticonceptivo fiable durante el estudio y durante un mes después de la última dosis del medicamento del estudio.
[4] Estar siendo tratado con uno de los siguientes ISRS que se encuentran autorizados para el tratamiento del TDM en el país participante: escitalopram, citalopram, sertralina, fluoxetina, paroxetina y fluvoxamina. Además, haber sido tratado con el ISRS durante al menos 8 semanas antes de la visita 2 y haber recibido una dosis estable y optimizada durante, como mínimo, las 4 últimas semanas consecutivas antes de la visita 2. El ISRS prescrito, incluida su dosis, ha de ser coherente con las indicaciones de la ficha técnica vigentes en el país participante.
[5] Cumplir los criterios de respuesta parcial en las visitas 1 y 2, según lo definido por la opinión del investigador de que el paciente ha presentado una mejoría mínimamente significativa desde el punto de vista clínico con el tratamiento con ISRS.
[6] Tener una puntuación total en la escala GRID-HAMD17 16 en la visita 1.
[7] Presentar una mejoría 75% con el ISRS vigente en la visita 1, según lo determinado mediante la escala MGH-ATRQ, versión modificada.
[8] Haber tenido al menos un episodio previo de TDM antes del episodio presente en los 5 años precedentes.
[9] Tener un nivel educativo y un grado de comprensión tales que permitan que el paciente se comunique con el personal del centro del estudio.
[10] Ser considerado fiable y comprometerse a acudir a todas las citas para realizar las visitas al centro y someterse a las pruebas y procedimientos, como punciones venosas, y las exploraciones exigidas por el protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[11] Are investigator site personnel directly affiliated with this study and/or their immediate families. Immediate family is defined as a spouse, parent, child, or sibling, whether biological or legally adopted.
[12] Are Lilly employees (that is, employees, temporary contract workers, or designees responsible for the conduct of the study).
[13] Are currently enrolled in, or discontinued within the last 30 days from, a clinical trial involving an investigational product or nonapproved use of a drug or device (other than the investigational product used in this study), or concurrently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this.
[14] Have previously completed or withdrawn from this study or any other study investigating LY2216684.
[15] Have had or currently have any additional ongoing DSM-IV-TR Axis I condition other than MDD that was considered the primary diagnosis within 1 year of Visit 1.
[16] Have had any anxiety disorder that was considered a primary diagnosis within the past year (including panic disorder, obsessive-compulsive disorder (OCD), posttraumatic stress disorder (PTSD), generalized anxiety disorder (GAD), and social phobia, but excluding specific phobias).
[17] Have a current or any previous diagnosis of bipolar disorder, schizophrenia, or other psychotic disorder.
[18] Have a history of substance abuse within the past 1 year (drug categories defined by DSM-IV-TR), and/or substance dependence within the past 1 year, not including caffeine and nicotine.
[19] Have an Axis II disorder that, in the judgment of the investigator, would interfere with compliance with the study protocol.
[20] In the judgment of the investigator, the patient meets criteria for treatment-resistant depression, defined as lack of response of the current episode of MDD to 2 or more adequate courses of antidepressant therapy at a clinically appropriate dose for a minimum of 4 weeks.
[21] Have a lifetime treatment history of vagal nerve stimulation, transcranial magnetic stimulation, or psychosurgery.
[22] Have received electroconvulsive therapy in the past year.
[23] Are women who are pregnant or breastfeeding.
[24] Are judged, in the opinion of the investigator, to be at serious risk of harm to self or others.
[25] Have a serious or unstable medical illness, including cardiovascular, hepatic, respiratory, hematologic, endocrinologic, neurologic, or renal disease, or clinically significant laboratory or ECG abnormality. Clinically significant laboratory or ECG abnormalities are those which, in the judgment of the investigator, indicate a serious medical problem or require significant intervention such as hospitalization or use of excluded medication during the course of the study.
[26] Have any diagnosed medical condition that could be exacerbated by noradrenergic agents, including unstable hypertension or unstable heart disease, tachycardia or tachyarrhythmia, narrow angle glaucoma, or a history of urinary hesitancy or retention.
[27] Have a history of severe allergies to more than 1 class of medication or multiple adverse drug reactions.
[28] Have a history of any seizure disorder (other than febrile seizures).
[29] Have received treatment with a monoamine oxidase inhibitor within 14 days prior to Visit 1 or have a potential need to use a monoamine oxidase inhibitor within 3 days after discontinuation from the study.
[30] Require psychotropic medication other than sedative/hypnotic medication for sleep, as specified in the protocol.
[31] Are taking or have received treatment with any excluded medications within 7 days prior to Visit 2.
[32] Have a thyroid-stimulating hormone level outside the laboratory-established reference range. Patients previously diagnosed with hyperthyroidism or hypothyroidism who have been treated with a stable dose of thyroid supplement for at least the past 3 months, and who are clinically euthyroid, will be allowed to participate in the study.
[33] Have initiated or discontinued hormone therapy within the previous 3 months prior to enrollment.
[34] Have initiated psychotherapy or other nondrug therapies (such as acupuncture or hypnosis) within 12 weeks prior to enrollment or at any time during the study. No change in intensity of psychotherapy within the last 6 weeks prior to enrollment or at any time during the study.
[35] Have a positive urine drug screen for any substances of abuse at Visit 1. Note: A retest may be performed if the urine drug screen is positive for any prescribed substance or if, in the judgment of the investigator, there is an acceptable explanation for the positive result. The results of the retest must be negative at or prior to Visit 2. |
[11] Formar parte del personal del centro de investigación relacionado directamente con este estudio o sus familias inmediatas. Se define familia inmediata como el cónyuge, los padres, los hijos y los hermanos, sean biológicos o adoptados legalmente.
[12] Ser un empleado de Lilly
[13] Estar incluido en la actualidad en un ensayo clínico, o haberse retirado del mismo en los 30 días anteriores, sobre un producto en investigación o sobre el uso no autorizado de un medicamento o dispositivo o estar incluido de forma simultánea en algún otro tipo de investigación médica que no se considere científica o médicamente compatible con este estudio.
[14] Haber finalizado ya o haberse retirado de este estudio o de cualquier otro estudio en que se investigue el uso de LY2216684.
[15] Haber presentado o presentar en la actualidad cualquier otro trastorno activo en el eje I del DSM-IV-TR, aparte del TDM, que se consideró el diagnóstico principal en el año anterior a la visita 1.
[16] Haber presentado cualquier trastorno de ansiedad que se consideró un diagnóstico principal en el año precedente.
[17] Tener un diagnóstico actual o previo de trastorno bipolar, esquizofrenia u otro trastorno psicótico.
[18] Tener antecedentes de abuso de sustancias en el año precedente (categorías de sustancias definidas en el DSM-IV-TR) o de dependencia de sustancias en el año precedente, sin incluir cafeína ni nicotina.
[19] Padecer un trastorno en el eje II que, según el criterio del investigador, podría interferir en el cumplimiento del protocolo del estudio.
[20] Según el criterio del investigador, el paciente cumple los criterios de depresión resistente al tratamiento, definida como la ausencia de respuesta del episodio presente de TDM a 2 o más ciclos suficientes de tratamiento antidepresivo a una dosis clínicamente adecuada durante un mínimo de 4 semanas.
[21] Tener antecedentes de tratamiento a lo largo de la vida mediante estimulación del nervio vago, estimulación magnética transcraneal o psicocirugía.
[22] Haber recibido tratamiento electroconvulsivo en el año precedente.
[23] Ser una mujer embarazada o en período de lactancia.
[24] Consideración, en opinión del investigador, de que existe un riesgo grave de autolesión o de lesionar a otras personas.
[25] Presentar una enfermedad médica grave o inestable, como una enfermedad cardiovascular, hepática, respiratoria, hematológica, endocrinológica, neurológica o renal, o una anomalía analítica o del ECG con importancia clínica. Las anomalías analíticas o del ECG con importancia clínica son aquellas que, según el criterio del investigador, indican un problema médico grave o precisan una intervención significativa, como hospitalización o uso de medicación excluida, durante el transcurso del estudio.
[26] Diagnóstico de cualquier afección médica que podría agravarse por la administración de medicamentos noradrenérgicos, como hipertensión arterial inestable o cardiopatía inestable, taquicardia o taquiarritmia, glaucoma de ángulo estrecho o antecedentes de dificultad para iniciar la micción o retención urinaria.
[27] Tener antecedentes de alergias graves a más de una clase de medicamentos o de reacciones adversas a varios medicamentos.
[28] Tener antecedentes de cualquier trastorno epiléptico (aparte de crisis epilépticas febriles).
[29] Haber recibido tratamiento con un inhibidor de la monoamino oxidasa en los 14 días anteriores a la visita 1 o tener la necesidad potencial de utilizarlo en los 3 días siguientes a la retirada del estudio.
[30] Necesitar medicación psicótropa aparte de sedantes/hipnóticos para inducir el sueño, tal como se especifica en el protocolo.
[31] Estar tomando o haber recibido tratamiento con cualquier medicamento excluido en los 7 días anteriores a la visita 2.
[32] Presentar una concentración de tirotropina que se encuentra fuera del intervalo de referencia establecido por el laboratorio. Los pacientes ya diagnosticados de hiper o hipotiroidismo que hayan sido tratados con una dosis estable de un suplemento tiroideo durante los 3 meses precedentes, como mínimo, y que se encuentren clínicamente normotiroideos podrán participar en el estudio.
[33] Haber iniciado o suspendido un tratamiento hormonal en los 3 meses anteriores a la inclusión.
[34] Haber iniciado psicoterapia u otros tratamientos no farmacológicos (como acupuntura o hipnosis) en las 12 semanas anteriores a la inclusión o en cualquier momento del estudio. Modificación de la intensidad de la psicoterapia en las 6 semanas anteriores a la inclusión o en cualquier momento del estudio.
[35] Tener un análisis toxicológico en orina positivo para cualquier sustancia de abuso en la visita 1 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome is time-to-MDD symptom reemergence from randomization for patients who enter Study Period IV. Symptom reemergence will be defined as meeting any of the following criteria:
A MADRS total score greater than or equal to 14 or a CGI-S increase of 2 or more points from Visit 8 at 2 consecutive visits. Or discontinuation due to lack of efficacy/worsening of depression/suicidality
Time to reemergence of MDD symptoms is defined as the number of days from randomization to the first visit at which the patient starting to meet the reemergence criteria during Study Period IV. |
El criterio de valoración principal es el tiempo hasta la reaparición de los síntomas de TDM desde la aleatorización en los pacientes que se incorporen al período IV del estudio. La reaparición de los síntomas se definirá como el cumplimiento de alguno de los criterios siguientes:
o Una puntuación total en la escala MADRS ? 14 o un aumento de la escala CGI-S en 2 puntos o más desde la visita 8 en 2 visitas consecutivas.
o Retirada por falta de eficacia, empeoramiento de la depresión o riesgo de suicidio.
El tiempo hasta la reaparición de los síntomas de TDM se define como el número de días transcurridos entre la aleatorización y la primera visita en que el paciente empiece a cumplir los criterios de reaparición durante el período IV del estudio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline for analyses in Study Period IV is defined as the last nonmissing observation at or before the randomization visit. Endpoint for Study Period IV is defined as the last nonmissing observation obtained after the randomization visit. |
| El valor basal para los análisis del período IV del estudio se define como la última observación no omitida en o antes de la visita de aleatorización. El valor final para el período IV del estudio se define como la última observación no omitida obtenida después de la visita de aleatorización |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
In order to control the overall type 1 error, the following gated secondary analysis will only be conducted if LY2216684 is statistically significantly superior to placebo on the primary efficacy analysis:
? to assess whether the efficacy of LY2216684 is superior to placebo as adjunctive therapy to SSRI for patients as measured by rates of symptom reemergence among the randomized patients with MDD as defined above.
The incidence rate of MDD symptom reemergence (in Study Period IV) between treatment groups will be compared using Fisher?s exact test. |
A fin de controlar el error de tipo 1 global, los siguientes análisis secundarios controlados jerarquizados se realizarán únicamente si LY2216684 es significativamente superior a placebo desde el punto de vista estadístico en el análisis principal de la eficacia.
? evaluar si la eficacia de LY2216684 es superior a la de placebo como tratamiento combinado con ISRS según lo determinado mediante las tasas de reaparición de los síntomas en los paciente aleatorizados con TDM tal como se ha definido anteriormente.
La tasa de incidencia de reaparición de los síntomas de TDM (en el período IV del estudio) entre los grupos de tratamiento se comparará mediante la prueba exacta de Fisher. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline for analyses in Study Period IV is defined as the last nonmissing observation at or before the randomization visit. Endpoint for Study Period IV is defined as the last nonmissing observation obtained after the randomization visit. |
| El valor basal para los análisis del período IV del estudio se define como la última observación no omitida en o antes de la visita de aleatorización. El valor final para el período IV del estudio se define como la última observación no omitida obtenida después de la visita de aleatorización |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Brazil |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Mexico |
| Puerto Rico |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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