| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced hepatocellular carcinoma |
| Carcinoma epatocellulare avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced liver cancer |
| Cancro avanzato del fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determine and compare overall survival for patients receiving JX-594 plus best supportive care (BSC) (Arm A) versus those receiving BSC (Arm B) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) who have failed sorafenib treatment. |
| Stabilire e paragonare la sopravvivenza complessiva dei pazienti che ricevono JX-594 più terapia di supporto ottimale (BSC) (Gruppo A) vs. quelli che ricevono BSC (Gruppo B) in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) in cui il trattamento con sorafenib è fallito. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Determine and compare time-to-tumor-progression (TTP) for Arm A versus Arm B based on modified RECIST (mRECIST) for HCC.
• Determine the response rate for Arm A compared with Arm B based on mRECIST for HCC.
• Determine time-to-symptomatic progression (TSP) for Arm A compared with Arm B.
• Determine the Quality of Life (QoL) of patients treated in Arm A compared with Arm B.
• Determine the safety and tolerability of JX-594 plus BSC (Arm A) compared to BSC (Arm B). |
•Stabilire e paragonare il tempo di progressione del tumore (TTP) per il Gruppo A vs.il Gruppo B in base al RECIST modificato (mRECIST) per HCC.
•Stabilire la percentuale di risposta per il Gruppo A rispetto al Gruppo B in base al mRECIST per HCC.
•Stabilire il tempo di progressione sintomatica (TSP) per il Gruppo A rispetto al Gruppo B.
•Stabilire la Qualità di vita (QoL) dei pazienti trattati nel Gruppo A rispetto a quelli del Gruppo B.
•Stabilire la sicurezza e la tollerabilità di JX-594 più BSC (Gruppo A) rispetto a BSC (Gruppo B). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
OTHER SUBSTUDIES:
Hospital staff exposure sub-study and JX-594 shedding sub-study, 2011-
09-12, amdt 1
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ALTRI SOTTOSTUDI:
Personale ospedaliero Esposizione sub-studio e JX-594 spargimento sub-studio, 2011 - 09-12, l'emendamento 1
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Advanced or intermediate stage HCC (Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC] Stage C or B per American Association for the Study of Liver Disease [AASLD] guidelines), excluding fibrolamellar carcinoma and hepatoblastoma. Patients must not be eligible for, or had disease progression after, local-regional therapy (e.g., surgery, transarterial chemoembolization [TACE], radiofrequency ablation [RFA], ethanol injection).
• Histologic or cytologic confirmation of primary HCC
• Previously treated with sorafenib for ≥14 days and has discontinued sorafenib treatment at least 14 days prior to randomization due to either:
Intolerance despite treatment at doses less than the maximum approved dosage of sorafenib (400 mg twice daily [bid]), either reduced dosage or frequency, or
Radiographic progression during sorafenib treatment, or within 3 months or less after the last dose of sorafenib (regardless of response to sorafenib)
• Received sorafenib as the most recent therapeutic intervention
• Side-effects from previous sorafenib therapy have resolved to Grade 1 or better
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2
• Child-Pugh Class A; or Child-Pugh Class B7 without clinically significant ascites
• Adequate liver function (albumin ≥2.8 g/dL, total bilirubin ≤3 mg/dL [51.3 μmol/L]; alanine aminotransferase [ALT], aspartate transaminase [AST] ≤5 x upper limit of normal [ULN])
• No prior malignancy except for the following: adequately treated basal or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, adequately treated Stage I or Stage II cancer from which the patient is currently in complete remission, or any other cancer from which the patient has been disease-free for 5 years
• For patients who are sexually active: patient must be able and willing to abstain for a minimum of 15 days after each treatment and subsequently use barrier method during the treatment period and for at least 6 weeks after the last treatment
• Life expectancy of at least 3 months
• At least 18 years of age
• Written informed consent obtained from patient
Tumor status:
• Measurable viable tumor in the liver (≥1 cm longest diameter [LD] and enhancing on arterial phase of triphasic computerized tomography [CT] scan), and injectable under imaging-guidance (CT and/or ultrasound)
• At least one tumor that has not received prior local-regional treatment, or that has exhibited >25% increase in viable tumor size since prior local-regional treatment |
• HCC in stadio avanzato o intermedio (Stadio C o B del Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC] secondo le linee guida dell’American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]), ad esclusione dei carcinomi fibrolamellari e degli epatoblastomi. I pazienti non devono essere idonei ad una terapia loco-regionale, né la malattia deve essere progredita dopo di essa (es., intervento, chemioembolizzazione transarteriosa [TACE], ablazione per radiofrequenza [RFA], iniezione di etanolo).
• Conferma istologica o citologica di HCC primario.
• Pazienti trattati in precedenza con sorafenib per ≥14 giorni e il cui trattamento con sorafenib è stato interrotto almeno 14 giorni prima della randomizzazione a causa di:
intolleranza, nonostante il trattamento a dosi inferiori al dosaggio massimo approvato di sorafenib (400 mg due volte al giorno [bid]), dosaggio o frequenza ridotti, oppure
progressione radiografica durante il trattamento con sorafenib, o entro 3 mesi o meno dopo l’ultima dose di sorafenib (indipendentemente dalla risposta al sorafenib).
• Pazienti che hanno ricevuto il sorafenib come intervento terapeutico più recente.
• Gli effetti collaterali della terapia precedente con sorafenib sono stati risolti al grado 1 o migliore.
• Performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, o 2.
• Classificazione di Child-Pugh: classe A o classe B7 senza asciti clinicamente significativi.
• Funzionalità epatica adeguata (albumina =2.8 g/dL, bilirubina totale =3 mg/dL [51.3 µmol/L]; alanina aminotransferasi [ALT], aspartato transaminasi [AST] =5 x limite superiore alla norma [ULN]).
• Nessuna malignità precedente tranne le seguenti: cancro della pelle basale o delle cellule squamose adeguatamente trattato, cancro cervicale in situ, cancro trattato adeguatamente di Stadio I o Stadio II dal quale il paziente attualmente è in completa remissione, o qualsiasi altro cancro per il quale il paziente sia stato libero da malattia per 5 anni.
• Per pazienti sessualmente attivi: i pazienti devono essere in grado e disposti ad astenersi da rapporti sessuali per almeno 15 giorni dopo ogni trattamento e, successivamente, ad usare un metodo anticoncezionale barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 6 settimane dopo l’ultimo trattamento.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Almeno 18 anni di età.
• Consenso informato scritto ottenuto dal paziente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Major surgery within 28 days of randomization or subcutaneous venous access device placement within 7 days prior to randomization
• Local-regional therapy within 28 days prior to randomization
• Received sorafenib within 14 days prior to randomization
• Received systemic therapy other than sorafenib within 28 days of randomization
• Prior treatment with JX-594
• Platelet count <50,000 mm3 (correction with platelet transfusion allowed to meet eligibility criteria)
• International normalized ratio (INR) ≥1.7 (correction with plasma protein support allowed to meet eligibility criteria, e.g., fresh-frozen plasma)
• Serum creatinine >2.0 mg/dL or creatinine clearance is <60 mL/min according to Cockroft-Gault formula
• Total white blood cell count <2,000 cells/mm3 (correction with granulocyte colony stimulating factor [G-CSF] treatment allowed to meet eligibility criteria)
• Hematocrit <30% and/or Hemoglobin <10 g/dL (correction with transfusion or erythropoietin based therapy allowed to meet eligibility criteria)
• Inability to receive intravenous (IV) iodinated contrast agents for CT scanning due to documented history of iodinated contrast allergy, despite adequate treatment with anti-histamines and steroids or similar regimen
• Known significant immunodeficiency due to underlying illness (e.g., HIV/AIDS) and/or medication (e.g., high dose systemic corticosteroids taken for more than 4 weeks within the preceding 3 months)
• History of severe exfoliative skin condition (e.g., eczema or ectopic dermatitis requiring systemic therapy for more than 4 weeks)
• Experienced a severe systemic reaction or side-effect as a result of a previous smallpox vaccination
• Severe or unstable cardiac disease, including significant coronary artery disease requiring angioplasty or stenting within the preceding 12 months, unless well-controlled and on stable medical therapy for at least 3 months
• Viable central nervous system (CNS) malignancy associated with clinical symptoms (history of completely resected or irradiated brain metastases allowed)
• Chronic use of full-dose anti-platelet or anti-coagulation medication that cannot be temporarily discontinued for at least 7 days prior to intratumoral (IT) injection procedures on study. (NOTE: low-dose heparin to maintain port access allowed; low-dose aspirin [≤100 mg daily] allowed)
• Patients with Hepatitis C virus who are on interferon/PEG-IFN and/or ribavirin within 14 days of Day 1 Visit.
• Other medical condition or laboratory abnormality or active infection that may increase the risk associated with study participation or may interfere with interpretation of study results and in the judgment of the Investigator would make the patient inappropriate for entry into this study
• Pregnant or nursing an infant |
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla randomizzazione o posizionamento di dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della randomizzazione.
• Terapia loco-regionale entro 28 giorni prima della randomizzazione.
• Paziente che ha ricevuto sorafenib entro 14 giorni prima della randomizzazione.
• Paziente che ha ricevuto una terapia sistemica diversa dal sorafenib entro 28 giorni di randomizzazione.
• Trattamento precedente con JX-594.
• Conteggio delle piastrine <50.000 mm3 (è consentita la correzione con la trasfusione di piastrine per rispondere ai criteri di idoneità).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =1.7 (è consentita la correzione con il supporto delle proteine plasmatiche per rispondere ai criteri di idoneità, es., plasma congelato).
• Creatinina serica >2.0 mg/dL o clearance della creatinina <60 mL/min secondo la formula Cockroft-Gault.
• Conteggio totale dei leucociti <2.000 cellule/mm3 (è consentita la correzione con il trattamento granulocyte colony stimulating factor [G-CSF] per rispondere ai criteri di idoneità).
• Ematocrito <30% e/o emoglobina <10 g/dL (è consentita la correzione con la trasfusione o una terapia a base di eritropoietina per rispondere ai criteri di idoneità).
• Incapacità di ricevere mezzi di contrasto iodati per via endovenosa (EV) per l’esecuzione di una TAC a causa di una storia documentata di allergia al mezzo di contrato iodato, nonostante un trattamento adeguato con antistaminici e steroidi o regime simile.
• Immunodeficienza nota significativa causata da malattia sottostante (es., HIV/AIDS) e/o farmaco (es., corticosteroidi sistemici a dose elevata assunti per più di 4 settimane entro i 3 mesi precedenti).
• Precedente di malattia cutanea esfoliativa grave (es., eczema o dermatite ectopica che abbia richiesto una terapia sistemica per più di 4 settimane).
• Ha sperimentato una grave reazione sistemica o un effetto collaterale in seguito ad una precedente vaccinazione contro il vaiolo.
• Malattia cardiaca grave o instabile, tra cui malattia delle arterie coronarie significativa che abbia richiesto angioplastica o posizionamento di stent entro i 12 mesi precedenti, a meno che ben controllata e in terapia medica stabile per almeno 3 mesi.
• Malignità vitale al sistema nervoso centrale (CNS) associata a sintomi clinici (sono ammesse metastasi cerebrali pregresse completamente resecate o irradiate).
• Uso cronico di farmaci antipiastrinici o anticoagulanti a dosaggio pieno che non possa essere temporaneamente interrotto per almeno 7 giorni prima delle procedure di iniezione intratumorale (IT) dello studio (N.B.: è consentita l’eparina a basso dosaggio per mantenere l’accesso alla porta; è consentita l’aspirina a basso dosaggio [=100 mg die]).
• Pazienti affetti dal virus dell’epatite C in terapia con interferone/PEG-IFN e/o ribavirin entro 14 giorni al giorno di visita 1.
• Altre condizioni mediche o anomalie degli esami di laboratorio o infezioni attive che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o che possano interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio del ricercatore, potrebbero rendere inappropriato per il paziente entrare in questo studio.
• Paziente incinta o che allatta al seno. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival |
| Sopravvivenza globale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| CT scan every six weeks until progression or death |
| TAC ogni sei settimane fino a progressione o morte |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• TTP (based on mRECIST criteria for HCC [Llovet 2008; Lencioni 2010] with progression defined as 2 consecutive time points with increases in sum of longest diameter (SLD) of at least 20% for each time point)
TTP in responders based on mRECIST criteria for HCC
• TTP (based on mRECIST criteria for HCC [Llovet 2008; Lencioni 2010] with progression defined as a single increase in SLD of at least 40%)
TTP in responders based on mRECIST criteria for HCC
• Tumor response (based on mRECIST criteria for HCC [Llovet 2008; Lencioni 2010])
Duration of response based on mRECIST for HCC
• Time-to-symptomatic-progression duration (defined as a decrease of 4 points or more from baseline in the Functional Assessment of Cancer Therapy [FACT] Hepatobiliary Symptom Index [FHSI-8] questionnaire or a decrease in ECOG performance status to 4, or death)
• Change in QoL over time (based on the physical wellbeing and additional concerns domain of the Functional Assessment of Cancer Therapy – Hepatobiliary [FACT-Hep] Questionnaire and the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core-18 [EORTC QLQ-HCC18] questionnaire)
• Safety and toxicity by treatment arm based on the United States National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.03 |
•TTP (in base ai criteri mRECIST per HCC [Llovet 2008; Lencioni 2010] con progressione definita come 2 punti temporali consecutivi con aumenti del diametro maggiore (SLD) di almeno il 20% per ogni punto temporale).
TTP in soggetti che rispondono in base ai criteri mRECIST per HCC.
•TTP (in base ai criteri mRECIST per HCC [Llovet 2008; Lencioni 2010] con progressione definita come aumento singolo di SLD di almeno il 40%).
TTP in soggetti che rispondono in base ai criteri mRECIST per HCC.
•Risposta del tumore (in base ai criteri mRECIST per HCC [Llovet 2008; Lencioni 2010]).
Durata della risposta in base a mRECIST per HCC.
•Durata del tempo della progressione sintomatica (definita come una diminuzione di 4 punti o più dal valore baseline nel questionario Functional Assessment of Cancer Therapy [FACT] Hepatobiliary Symptom Index [FHSI-8] o una diminuzione del performance status ECOG a 4, o decesso).
•Cambiamento della QoL nel tempo (in base al benessere fisico e ad altri valori del questionario Functional Assessment of Cancer Therapy – Hepatobiliary [FACT-Hep] e del questionario dell’European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core-18 [EORTC QLQ-HCC18]).
•Sicurezza e tossicità per gruppo di trattamento in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dell’United States National Cancer Institute (NCI), Versione 4.03. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•Time to Tumor Progression: CT scan every six weeks until progression or death, assessed up to 21 months (average)
•Quality of Life: assessed up to 21 months (average)
•Tumor Response: CT scan every 6 weeks until progression or death, assessed up to 21 months (average)
•Safety profile of JX594: assessed up to 21 months (average)
•Time-to-symptomatic-progression: assessed up to 21 months (average) |
• Il tempo di progressione del tumore: TAC ogni sei settimane fino a progressione o morte, valutati fino a 21 mesi (media)
• Qualità della vita: valutati fino a 21 mesi (media)
• Tumore di risposta: TAC ogni 6 settimane fino a progressione o morte, valutati fino a 21 mesi (media)
• Sicurezza profilo di JX594: valutati fino a 21 mesi (media)
• Time-to-sintomatica-progressione: valutati fino a 21 mesi (media) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Terapia di supporto ottimale |
| Best Supportive Care (BSC) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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