Clinical Trial Results:
A Phase 2, Parallel Group, Randomized, Multicenter, Open-label Study to Compare the Pharmacokinetics of Tacrolimus in De Novo Pediatric Allograft Recipients Treated with an Advagraf® or Prograf® Based Immunosuppressive Regimen, Including a Long-term Follow-up
Summary
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EudraCT number |
2011-000078-80 |
Trial protocol |
AT CZ BE PL IT FR |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
13 Nov 2017
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First version publication date |
13 Nov 2017
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PMR-EC-1207
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01614665 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Astellas Pharma Europe, Ltd
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Sponsor organisation address |
2000 Hillswood Drive, Chertsey, United Kingdom, KT16 0RS
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Public contact |
Clinical Trial Disclosure, Astellas Pharma Europe, Ltd, astellas.resultsdisclosure@astellas.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Disclosure, Astellas Pharma Europe, Ltd, astellas.resultsdisclosure@astellas.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
11 May 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to compare the systemic exposure (area under the plasma concentration-time curve from time 0 to time 24 hours [AUC24]) of tacrolimus for tacrolimus prolonged release (Advagraf) vs tacrolimus (Prograf) after the first dose and following repeated administration in pediatric patients undergoing primary heart, kidney or liver transplantation.
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Protection of trial subjects |
This clinical study was written, conducted and reported in accordance with the protocol, International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines, and applicable local regulations, including the European Directive 2001/20/EC, on the protection of human rights, and with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki.
Astellas ensures that the use and disclosure of protected health information (PHI) obtained during a research study complies with the federal, national and/or regional legislation related to the privacy and protection of personal information.
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Background therapy |
This study is composed of 3 parts: Part A (pharmacokinetics), Part B (long-term follow-up) and Part C (continuation of long-term follow-up until participants discontinued treatment or received the approved treatment). Basiliximab, mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids could have been administered as concomitant immunosuppressive treatment. Basiliximab and MMF were administered according to current accepted local and institutional clinical practice. Corticosteroids were administered following a predetermined schedule in Part A, and then in Part B or C followed the routine practice of the center. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Apr 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
8 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 14
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Worldwide total number of subjects |
44
|
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EEA total number of subjects |
44
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
24
|
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Adolescents (12-17 years) |
20
|
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Adults (18-64 years) |
0
|
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From 65 to 84 years |
0
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
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Recruitment details |
Children aged < 16 years of age were enrolled in sites in 5 countries: Czech Republic, France, Italy, Poland and UK for this 3-part study. Results reported in this disclosure include data from Part A and Part B of the study. | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Pediatric participants undergoing primary heart, kidney or liver transplantation (de novo allograft) meeting the eligibility criteria were enrolled. Participants were randomized to treatment with either tacrolimus and tacrolimus prolonged release on a 1:1 basis stratified by organ and center. | |||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Part A: Pharmacokinetics
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Tacrolimus (Part A) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received an initial dose of tacrolimus orally or via nasogastric tube on day 1, and subsequently twice daily for up to 4 weeks in Part A of the study. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tacrolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Prograf
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
|
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Routes of administration |
Nasogastric use , Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received an initial total daily dose of tacrolimus depending on the type of organ transplant (heart = 0.075 mg/kg; liver/kidney = 0.3 mg/kg), given orally (or via nasogastric tube for liver transplant recipients) in 2 doses in the morning and the evening. The first dose was administered in the morning within days of skin closure (heart = 4 days; liver = 2 days; kidney = within 24 hours following reperfusion). Subsequent tacrolimus doses were taken orally twice a day in the morning and evening and were adjusted on the basis of clinical evidence of efficacy, occurrence of adverse events and observing the recommended whole blood trough level ranges (Day 1 through 21 = 10 to 20 ng/mL; Day 22 through 365 = 5 to 15 ng/mL).
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Arm title
|
Tacrolimus Prolonged Release (Part A) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received an initial dose of tacrolimus prolonged release orally or via nasogastric tube on day 1, and subsequently once daily for up to 4 weeks in Part A of the study. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tacrolimus prolonged release
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|||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
Advagraf, Astagraf XL, Graceptor, Prograf XL
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
|
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Routes of administration |
Nasogastric use , Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received an initial total daily dose of tacrolimus prolonged release depending on the type of organ transplant (heart = 0.075 mg/kg; liver/kidney = 0.3 mg/kg), given orally (or via nasogastric tube for liver transplant recipients) in 1 dose. The first dose was administered in the morning within days of skin closure (heart = 4 days; liver = 2 days; kidney = within 24 hours following reperfusion). Subsequent tacrolimus prolonged release doses were taken orally once a day in the morning and were adjusted on the basis of clinical evidence of efficacy, occurrence of adverse events and observing the recommended whole blood trough level ranges (Day 1 through 21 = 10 to 20 ng/mL; Day 22 through 365 = 5 to 15 ng/mL).
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Period 2
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Period 2 title |
Part B: Long-Term Follow-up
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
Arms
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||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Tacrolimus (Part A) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
After Part A, participants continued to receive tacrolimus twice daily for up to 48 weeks in Part B of the study. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tacrolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Prograf
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
|
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Routes of administration |
Nasogastric use , Oral use
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|||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Participants received an initial total daily dose of tacrolimus depending on the type of organ transplant (heart = 0.075 mg/kg; liver/kidney = 0.3 mg/kg), given orally (or via nasogastric tube for liver transplant recipients) in 2 doses in the morning and the evening. The first dose was administered in the morning within days of skin closure (heart = 4 days; liver = 2 days; kidney = within 24 hours following reperfusion). Subsequent tacrolimus doses were taken orally twice a day in the morning and evening and were adjusted on the basis of clinical evidence of efficacy, occurrence of adverse events and observing the recommended whole blood trough level ranges (Day 1 through 21 = 10 to 20 ng/mL; Day 22 through 365 = 5 to 15 ng/mL).
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Arm title
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Tacrolimus Prolonged Release (Part B) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
After Part A, participants continued to receive tacrolimus prolonged release once daily for up to 48 weeks in Part B of the study. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tacrolimus prolonged release
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|||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
Advagraf, Astagraf XL, Graceptor, Prograf XL
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|||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
|
|||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Nasogastric use , Oral use
|
|||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Participants received an initial total daily dose of tacrolimus prolonged release depending on the type of organ transplant (heart = 0.075 mg/kg; liver/kidney = 0.3 mg/kg), given orally (or via nasogastric tube for liver transplant recipients) in 1 dose. The first dose was administered in the morning within days of skin closure (heart = 4 days; liver = 2 days; kidney = within 24 hours following reperfusion). Subsequent tacrolimus prolonged release doses were taken orally once a day in the morning and were adjusted on the basis of clinical evidence of efficacy, occurrence of adverse events and observing the recommended whole blood trough level ranges (Day 1 through 21 = 10 to 20 ng/mL; Day 22 through 365 = 5 to 15 ng/mL).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Tacrolimus (Part A)
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Reporting group description |
Participants received an initial dose of tacrolimus orally or via nasogastric tube on day 1, and subsequently twice daily for up to 4 weeks in Part A of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tacrolimus Prolonged Release (Part A)
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Reporting group description |
Participants received an initial dose of tacrolimus prolonged release orally or via nasogastric tube on day 1, and subsequently once daily for up to 4 weeks in Part A of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Tacrolimus (Part A)
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Reporting group description |
Participants received an initial dose of tacrolimus orally or via nasogastric tube on day 1, and subsequently twice daily for up to 4 weeks in Part A of the study. | ||
Reporting group title |
Tacrolimus Prolonged Release (Part A)
|
||
Reporting group description |
Participants received an initial dose of tacrolimus prolonged release orally or via nasogastric tube on day 1, and subsequently once daily for up to 4 weeks in Part A of the study. | ||
Reporting group title |
Tacrolimus (Part A)
|
||
Reporting group description |
After Part A, participants continued to receive tacrolimus twice daily for up to 48 weeks in Part B of the study. | ||
Reporting group title |
Tacrolimus Prolonged Release (Part B)
|
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Reporting group description |
After Part A, participants continued to receive tacrolimus prolonged release once daily for up to 48 weeks in Part B of the study. | ||
Subject analysis set title |
Tacrolimus (Part A+B)
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received tacrolimus twice daily starting from day 1 for 4 weeks for in Part A, and continued to receive tacrolimus twice daily up to end of Part B of the study.
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Subject analysis set title |
Tacrolimus prolonged release (Part A+B)
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received tacrolimus prolonged release once daily starting from day 1 for 4 weeks for in Part A, and continued to receive tacrolimus prolonged release once daily up to end of Part B of the study.
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End point title |
Area Under the Plasma Concentration-time Curve from Time 0 to Time 24 Hours (AUC0-24h) for Tacrolimus | |||||||||||||||||||||
End point description |
The analysis population was the Pharmacokinetic Set (PKAS), which included all participants who received at least one dose of study drug and who provided 3 complete pharmacokinetic (PK) profiles.
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End point type |
Primary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Days 1, 7 and 28 at predose, 1, 2, 4, 6, 12, 13, 14, 16, 18 and 24 hours postdose
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|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
AUC0-24h Comparison on Day 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of AUC0-24h between tacrolimus and tacrolmus prolonged release was assessed using an analysis of covariance (ANCOVA) model on log-transformed pharmacokinetic parameters with treatment and organ transplant as fixed effects and age at baseline as continuous covariate. The difference of LS means of log-transformed pharmacokinetic parameters between tacrolimus and tacrolmus prolonged release and its 90% CI are back-transformed to the raw scale and expressed as percentages.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus Prolonged Release (Part A) v Tacrolimus (Part A)
|
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Number of subjects included in analysis |
33
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|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric least squares (LS) mean ratio | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
66.33
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
90% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
46.39 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
94.84 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
AUC0-24h Comparison on Day 7 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of AUC0-24h between tacrolimus and tacrolmus prolonged release was assessed using an ANCOVA model on log-transformed pharmacokinetic parameters with treatment and organ transplant as fixed effects and age at baseline as continuous covariate. The difference of LS means of log-transformed pharmacokinetic parameters between tacrolimus and tacrolmus prolonged release and its 90% CI are back-transformed to the raw
scale and expressed as percentages.
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|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus (Part A) v Tacrolimus Prolonged Release (Part A)
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric LS mean ratio | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
92.48
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
90% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
71.22 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
120.09 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
AUC0-24h Comparison on Day 28 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of AUC0-24h between tacrolimus and tacrolmus prolonged release was assessed using an ANCOVA model on log-transformed pharmacokinetic parameters with treatment and organ transplant as fixed effects and age at baseline as continuous covariate. The difference of LS means of log-transformed pharmacokinetic parameters between tacrolimus and tacrolmus prolonged release and its 90% CI are back-transformed to the raw
scale and expressed as percentages.
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|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus (Part A) v Tacrolimus Prolonged Release (Part A)
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric LS mean ratio | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
99.91
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
90% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
80.64 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
123.78 |
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End point title |
Number of Participants with Adverse Events (Part A + B) [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety was assessed by adverse events (AEs), which included abnormalities identified during a medical test (e.g. laboratory tests, vital signs, electrocardiogram, etc.) if the abnormality induced clinical signs or symptoms, needed active intervention, interruption or discontinuation of study medication or was clinically significant. A serious AE (SAE) was an event resulting in death, persistent or significant disability/incapacity or congenital anomaly or birth defect, was life-threatening, required or prolonged hospitalization or was considered medically important. The analysis population was the Full Analysis Set (FAS), which consisted of all participants who received at least one dose of any of the study drug.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 7 days after last dose of study drug in Part B (up to 53 weeks)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: There were no pre-determined hypothesis or other statistical analyses performed on the primary safety endpoint. |
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Concentration (Cmax) of Tacrolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The analysis population was the PKAS. This PK parameter was not assessed in the evening for the tacrolimus prolonged release arm as the participants received only one dose in the morning, and therefore is denoted as "99999." One participant had an assessment in the evening of day 1, and data available are included below.
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||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Days 1, 7 and 28 at predose, 1, 2, 4, 6, 12, 13, 14, 16, 18 and 24 hours postdose
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - The number of participants for day 1=14. |
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Statistical analysis title |
Cmax Comparison on Day 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of Cmax between tacrolimus and tacrolmus prolonged release was assessed using an ANCOVA model on log-transformed pharmacokinetic parameters with treatment and organ transplant as fixed effects and age at baseline as continuous covariate. The difference of LS means of log-transformed pharmacokinetic parameters between tacrolimus and tacrolmus prolonged release and its 90% CI are back-transformed to the raw
scale and expressed as percentages.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus (Part A) v Tacrolimus Prolonged Release (Part A)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric LS mean ratio | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
77.29
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
52.64 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
113.49 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cmax Comparison on Day 7 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of Cmax between tacrolimus and tacrolmus prolonged release was assessed using an ANCOVA model on log-transformed pharmacokinetic parameters with treatment and organ transplant as fixed effects and age at baseline as continuous covariate. The difference of LS means of log-transformed pharmacokinetic parameters between tacrolimus and tacrolmus prolonged release and its 90% CI are back-transformed to the raw
scale and expressed as percentages.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus (Part A) v Tacrolimus Prolonged Release (Part A)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric LS mean ratio | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
120.33
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
87.32 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
165.83 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cmax Comparison on Day 28 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of Cmax between tacrolimus and tacrolmus prolonged release was assessed using an ANCOVA model on log-transformed pharmacokinetic parameters with treatment and organ transplant as fixed effects and age at baseline as continuous covariate. The difference of LS means of log-transformed pharmacokinetic parameters between tacrolimus and tacrolmus prolonged release and its 90% CI are back-transformed to the raw
scale and expressed as percentages.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus (Part A) v Tacrolimus Prolonged Release (Part A)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric LS mean ratio | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
92.16
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
72.33 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
117.42 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Time to Attain Maximum Concentration (tmax) of Tacrolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The analysis population was the PKAS. This PK parameter was not assessed in the evening for the tacrolimus prolonged release arm as the participants received only one dose in the morning, and therefore is denoted as "99999." One participant had an assessment in the evening of day 1, and data available are included below.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Days 1, 7 and 28 at predose, 1, 2, 4, 6, 12, 13, 14, 16, 18 and 24 hours postdose
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - The number of participants for day 1=14. |
|||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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|||||||||||||||
End point title |
Trough Concentration (C12) for Tacrolimus [4] | ||||||||||||||
End point description |
The analysis population was the PKAS.
|
||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||
End point timeframe |
Days 1, 7 and 28, 12 hours after dosing
|
||||||||||||||
Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This PK parameter only applies to the tacrolimus group, due to the frequency of the study drug administration. |
|||||||||||||||
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|||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Trough Concentration (C24) for Tacrolimus | |||||||||||||||||||||
End point description |
The analysis population was the PKAS.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Days 1, 7 and 28, 24 hours after dosing
|
|||||||||||||||||||||
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||||||||||||||||||||||
Notes [5] - The number of participants for day 28=17. |
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Statistical analysis title |
C24 Comparison on Day 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of C24 between tacrolimus and tacrolmus prolonged release was assessed using an ANCOVA model on log-transformed pharmacokinetic parameters with treatment and organ transplant as fixed effects and age at baseline as continuous covariate. The difference of LS means of log-transformed pharmacokinetic parameters between tacrolimus and tacrolmus prolonged release and its 90% CI are back-transformed to the raw
scale and expressed as percentages.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tacrolimus (Part A) v Tacrolimus Prolonged Release (Part A)
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
33
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric LS mean ratio | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
66.29
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
90% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
44.63 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
98.46 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
C24 Comparison on Day 7 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of C24 between tacrolimus and tacrolmus prolonged release was assessed using an ANCOVA model on log-transformed pharmacokinetic parameters with treatment and organ transplant as fixed effects and age at baseline as continuous covariate. The difference of LS means of log-transformed pharmacokinetic parameters between tacrolimus and tacrolmus prolonged release and its 90% CI are back-transformed to the raw
scale and expressed as percentages.
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Comparison groups |
Tacrolimus (Part A) v Tacrolimus Prolonged Release (Part A)
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Number of subjects included in analysis |
33
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Geometric LS mean ratio | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
82.21
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Confidence interval |
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level |
90% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
63.36 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
106.65 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
C24 Comparison on Day 28 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of C24 between tacrolimus and tacrolmus prolonged release was assessed using an ANCOVA model on log-transformed pharmacokinetic parameters with treatment and organ transplant as fixed effects and age at baseline as continuous covariate. The difference of LS means of log-transformed pharmacokinetic parameters between tacrolimus and tacrolmus prolonged release and its 90% CI are back-transformed to the raw
scale and expressed as percentages.
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Comparison groups |
Tacrolimus (Part A) v Tacrolimus Prolonged Release (Part A)
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Number of subjects included in analysis |
33
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Geometric LS mean ratio | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
90.88
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Confidence interval |
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level |
90% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
69.62 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
118.64 |
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End point title |
Correlation between AUC24 & C24 | |||||||||||||||||||||
End point description |
The analysis population was the PKAS. Only participants with available C24 and AUC24 at each visit are included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 1, 7 and 28 at predose, 1, 2, 4, 6, 12, 13, 14, 16, 18 and 24 hours postdose
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Notes [6] - The number of participants for day 28=17. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with Acute Rejections | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Rejection episodes/acute rejections were indicated by clinical and/or laboratory signs, and were classified according to their rejection specific treatment: •Spontaneously Resolving Acute Rejection: not treated with new or increased corticosteroid medication, antibodies or any other medication and resolved, irrespective of any tacrolimus dose changes; •Corticosteroid Sensitive Acute Rejection: treated with new or increased corticosteroid medication only and which has resolved, irrespective of any tacrolimus dose changes; •Corticosteroid Resistant Acute Rejection: did not resolve following treatment with corticosteroids; - Resolved with further treatment: any acute rejection with an end date AND a treatment other than corticosteroid used; - Unresolved with further treatment: any acute rejection with no end date AND a treatment other than corticosteroid used; - Unresolved with no further treatment: any acute rejection with no end date AND ONLY corticosteroid treatment was used. FAS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with Biopsy-proven Acute Rejection Episodes (BPARs) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
BPAR episodes were defined as acute rejection episodes confirmed by biopsy, and were classified according to their rejection specific treatment: •Spontaneously Resolving Acute Rejection: not treated with new or increased corticosteroid medication, antibodies or any other medication and resolved, irrespective of any tacrolimus dose changes; •Corticosteroid Sensitive Acute Rejection: treated with new or increased corticosteroid medication only and which has resolved, irrespective of any tacrolimus dose changes; •Corticosteroid Resistant Acute Rejection: did not resolve following treatment with corticosteroids; - Resolved with further treatment: any acute rejection with an end date AND a treatment other than corticosteroid used; - Unresolved with further treatment: any acute rejection with no end date AND a treatment other than corticosteroid used; - Unresolved with no further treatment: any acute rejection with no end date AND ONLY corticosteroid treatment used. FAS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Severity of Biopsy Proven Acute Rejection Episodes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The severity of BPARs was categorized with specific criteria by organ: For kidney transplant participants, according to Banff ‘97 Diagnostic categories for renal allograft biopsies – Banff ’07 update (C4d deposition, Acute antibody-mediated rejection I, II, and III, Acute T cell mediated rejection IA, IB, IIA, IIB and III); for liver transplant participants, according to 1997 Banff Schema for Grading of Liver Allograft Rejection - Rejection Activity Index (mild, moderate, severe or indeterminate/borderline); for heart, according to Standardized Nomenclature of the International Society of Heart and Lung Transplantation - Standardised Cardiac Biopsy Grading: Acute Cellular Rejection 2004 (mild, moderate, severe). N is the number of participants analyzed by type of organ transplant in each arm. The analysis population was the FAS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Patient Survival | ||||||||||||
End point description |
Patient survival was defined as the time from first dose of study drug to the date of death from any cause. Since no participants died during the study, survival analysis was not conducted.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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Notes [7] - There were no deaths. [8] - There were no deaths. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Graft Survival | ||||||||||||
End point description |
Graft survival was defined as the time from the first dose of study drug to graft loss. Graft loss was defined as retransplantation, nephrectomy (in case of kidney transplantation), death or dialysis (in case of kidney transplantation) ongoing at end of study or at discontinuation, unless superseded by follow-up information. Since no participants experienced graft loss during the study, survival analysis was not conducted.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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Notes [9] - There were no graft losses. [10] - There were no graft losses. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Efficacy Failure | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy failure was defined as the composite of the following: death, graft loss, BPAR and unknown outcome. A participant was considered to have an unknown outcome if he/she did not have the event of interest (death, graft loss, BPAR) or did not have a study assessment prior to day 335. Three participants in the tacolimus group had efficacy failure due to an unknown outcome as these 3 participants discontinued early from the study. The analysis population was the FAS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug up to 7 days after last dose of study drug in Part B (up to 53 weeks)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
11.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Tacrolimus (Part A + B)
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Reporting group description |
Participants received tacrolimus twice daily starting from day 1 for 4 weeks for in Part A, and continued to receive tacrolimus twice daily up to end of Part B of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tacrolimus prolonged release (Part A + B)
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Reporting group description |
Participants received tacrolimus prolonged release once daily starting from day 1 for 4 weeks for in Part A, and continued to receive tacrolimus prolonged release once daily up to end of Part B of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Dec 2011 |
This amendment was issued to change an inclusion criterion specific to heart transplant patients, to update the specifics regarding concomitant medications (antibody induction, mycophenolate mofetil [MMF], steroids) and prohibited concomitant medications,
to change the emergency contact to clarify the safety reporting requirements. |
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21 Oct 2013 |
This amendment added the Part C extension to the study (particularly for Italy and Poland). |
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13 May 2014 |
This amendment added the Part C extension to the study (particularly for Czech Republic). |
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28 Jun 2016 |
This amendment added the Part C extension to the study for the United Kingdom. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |