E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acquired Haemophilia A |
Emofilia A acquisita |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Blood disorder characterized by bleeding episodes, spontaneous or in response to minimal trauma that usually occurs in the elderly |
Malattia del sangue caratterizzata da episodi emorragici spontanei o causati da banali traumi, che si manifesta in genere nei soggetti anziani |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10053761 |
E.1.2 | Term | Acquired hemophilia with anti FVIII, XI, or XIII |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of OBI-1 for the treatment of serious bleeding episodes in subjects with acquired hemophilia with autoimmune inhibitors to human factor VIII. |
Valutare l’efficacia di OBI 1 nel trattamento di episodi emorragici seri in soggetti con emofilia acquisita con auto-anticorpi inibitori anti-fattore VIII umano. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.Proportion of serious bleeding episodes controlled with OBI-1. 2.Efficacy of OBI-1 at designated time points after the initiation of therapy. 3.Frequency, total dose, and total number of infusions of OBI-1 required to control all serious bleeding episodes. 4.Correlation between response to anti-OBI-1 therapy at specified assessment time points and eventual control of serious bleeding episodes. 5.Correlation between the preinfusion anti-OBI-1 inhibitor titer, the total dose of OBI-1, the outcome at 24 hours and the eventual control of the bleeding episode. 6.Anti-OBI-1 inhibitor level preinfusion, at specified time points during treatment, and at 90 days post final infusion. 7.Safety of OBI-1. 8.Drug exposure using complete or sparse sampling design and population PK approach when therapy with OBI-1 is successful. |
1.Proporzione di episodi emorragici seri controllati tramite terapia con OBI-1.2.Efficacia di OBI-1 in time point determinati,dall’inizio della terapia.3.Frequenza,dosaggio totale e numero totale di infusioni di OBI 1 necessari per controllare tutti gli episodi emorragici seri.4.Correlazione tra risposta alla terapia con OBI-1in specifici time-point di valutazione e eventuale controllo degli episodi emorragici seri.5.Correlazioni tra la preinfusione di titolo inibitore anti-OBI-1,il dosaggio totale di OBI-1,l’esito a 24 ore e infine il controllo di episodi emorragici.6.Preinfusione di inibitore anti-OBI-1 in time-point specifici durante il trattamento e a 90 giorni dall’ultima infusione.7.Sicurezza di OBI-1.8.Esposizione a farmaci tramite un disegno di campionamento completo o sparso su popolazione PK quando la terapia con OBI-1 ha avuto risultati positivi. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Males or females ≥18 years of age. 2.Written informed consent from subject or subject’s legal representative. 3.Subjects with acquired hemophilia with autoimmune inhibitory antibodies to human factor VIII with a clinical diagnosis established by the following criteria: a)Prolonged activated partial thromboplastin time (aPTT) b)Prothrombin time (PT) ≤ULN + 2 seconds and platelet count within normal range c)Abnormal aPTT mixing study (patient normal control 1:1) consistent with a factor VIII inhibitor d)Reduced factor VIII activity level (below 10%) 4.Has a serious bleeding episode, as documented by the investigator. 5.Be willing and able to follow all instructions and attend all study visits. 6.Subjects taking antithrombotics (such as clopidogrel, heparin or heparin analogue) may be included provided three half lives of the agent have elapsed since the last dose of the agent. 7.Life expectancy of at least 90 days prior to the onset of the bleeding episode. 8.Subjects of reproductive age will be required to use acceptable methods of birth control and, if female, undergo pregnancy testing as part of the screening process. |
1.Maschi o femmine ≥18 anni d’età. 2.Consenso informato scritto del soggetto o del suo rappresentante legale. 3.Soggetti con emofilia acquisita con auto-anticorpi inibitori anti fattore VIII umano e diagnosi clinica stabilita secondo i criteri seguenti: a)Prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) b)Tempo di protrombina (PT)≤ULN + 2 secondi e conteggio piastrine nella norma c)Studio misto aPTT anomalo (paziente-normale controllo 1:1) coerente con inibitori di fattore VIII d)Livello di attività fattore VIII ridotto (sotto il 10%). 4.Serio episodio emorragico documentato dal ricercatore. 5.Disposto e in grado di seguire tutte le istruzioni e di sottoporsi a tutte le visite previste dallo studio. 6.Possono essere inclusi soggetti che assumono antitrombotici (come clopidogrel, eparina o analoghi delle eparine) purché siano trascorse tre emivite dall’ultimo dosaggio. 7.Aspettativa di vita, prima dell’insorgere dell’episodio emorragico, di almeno 90 giorni. 8.I soggetti in età riproduttiva devono usare metodi di contraccezione adeguati. Le donne devono sottoporsi ad un test di gravidanza all‟interno del processo di screening. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Hemodynamically unstable after blood transfusion, fluid resuscitation and pharmacologic or volume replacement pressor therapy. 2.Has an established reason for bleeding that is not correctable. 3.Bleeding episode assessed likely to resolve on its own if left untreated. 4.Anti-OBI-1 inhibitor that exceeds 20 BU (prospectively or retrospectively). 5.Subsequent bleeding episode at the site of the initial qualifying bleeding episode within two weeks following the final OBI-1 dose for the initial qualifying bleeding episode, or subsequent bleeding episode at a different site than the initial qualifying bleeding episode within 1 week following the final OBI-1 dose for the initial qualifying bleeding episode will not be considered “new” qualifying bleeding episodes. 6.Prior history of bleeding disorder other than acquired hemophilia. 7.Known major sensitivity (anaphylactoid reactions) to therapeutic products of porcine or hamster origin; examples include therapeutics of porcine origin (e.g. previously marketed porcine factor VIII, Hyate-C) and recombinant therapeutics prepared from hamster cells (e.g. Humira, Advate and Enbrel). 8.Use of hemophilia medication: rFVIIa within 3 hours prior to OBI-1 administration or aPCC treatment within 6 hours prior to OBI-1 administration. 9.Participation in any other clinical study within 30 days of the first OBI-1 treatment. 10.Anticipated need for treatment or device during the study that may interfere with the evaluation of the safety or efficacy of OBI-1, or whose safety or efficacy may be affected by OBI-1. 11.Is currently pregnant or planning to become pregnant or father a child during the study. 12.Abnormal baseline findings, any other medical condition(s) or laboratory findings that, in the opinion of the investigator, might jeopardize the subject’s safety or decrease the chance of obtaining satisfactory data needed to achieve the objectives of the study. 13.Inability or unwillingness to comply with the study design, protocol protocol requirements, or the follow-up procedures. |
1.Emodinamicamente instabile dopo trasfusione sanguigna, ripristino dei fluidi e pressoterapia farmacologica o per ripristino della volemia. 2.Motivi constatati di sanguinamento non correggibile. 3.Episodio emorragico valutato suscettibile di risolversi senza trattamento. 4.Inibitore anti-OBI-1 superiore a 20 BU (prospettivamente e retrospettivamente). 5.Gli episodio emorragici nel sito dell’episodio emorragico iniziale qualificante entro due settimane dal dosaggio finale di OBI-1 per l’episodio emorragico iniziale qualificante, o gli episodi emorragici in siti diversi dal sito dell’episodio emorragico iniziale qualificante entro 1 settimana dal dosaggio finale di OBI-1 per l’episodio emorragico iniziale qualificante, non saranno considerati episodi emorragici qualificanti “nuovi”. 6.Storia pregressa di disturbi emorragici diversi dall‟emofilia acquisita. 7.Nota intolleranza (reazioni anafilattiche) nei confronti di prodotti terapeutici di origine porcina o derivati dal criceto; ad esempio terapie di origine porcina (es. fattore VIII porcino precedentemente in commercio, Hyate-C) e ricombinanti terapeutici preparati con cellule di criceto (es. Humira, Advate and Enbrel). 8.Uso di farmaci per l‟emofilia: rFVIIa entro le 3 precedenti la somministrazione di OBI-1 o trattamento con aPCC entro le 6 ore precedenti la somministrazione di OBI-1. 9.Partecipazione in altro studio clinico entro 30 giorni dal primo trattamento con OBI-1. 10.Esigenza anticipata di trattamento o dispositivo durante lo studio che potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia di OBI-1, o la cui sicurezza o efficacia potrebbero essere alterate dall'OBI-1. 11.Gravidanza in corso o gravidanza o paternità previste durante lo studio. 12.Esami anomali alla base, altre condizioni mediche o risultati di laboratorio che, secondo il ricercatore, potrebbero mettere a rischio la sicurezza del soggetto o diminuire le possibilità di ottenere i dati soddisfacenti necessari per raggiungere gli obiettivi dello studio. 13.Incapacità o mancanza di volontà di attenersi al disegno dello studio, ai requisiti di protocollo, o alle procedure di controllo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the proportion of serious bleeding episodes responsive to OBI-1 therapy at 24 hours after the initiation of treatment. Response to OBI-1 therapy will be based on assessment of effectiveness and factor VIII blood levels. |
L’endpoint primario di efficacia è la percentuale di episodi di emorragie gravi rispondenti alla terapia OBI-1 a 24 ore dall’inizio del trattamento. La risposta alla terapia OBI-1 si baserà sulla valutazione dell’efficacia e sui livelli di fattore VIII del sangue. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
1.The overall proportion of serious bleeding episodes successfully controlled with OBI-1 therapy, as assessed by the investigator.
2.The proportion of bleeding episodes responsive to OBI-1 therapy at designated assessment time points after the initiation of therapy, as assessed by the investigator.
3.Frequency, total dose, and total number of infusions of OBI-1 required to successfully control qualifying bleeding episodes.
4.Correlation between response to OBI-1 therapy at specified time points and eventual control of serious bleeding episodes.
5.Correlation between the pre-infusion anti-OBI-1 antibody titers, the total dose of OBI-1, the outcome at 24 hours and the eventual control of the bleeding episode.
6.Drug exposure will be determined by means of population PK analysis for the sparse (bleeding state data) and compartmental analysis for the complete (non-bleeding) data. At least the following PK parameters will be estimated: Cl, Vd, area under the concentration-time curve (AUC) and Cmax/Dose.
Safety endpoints:
1.TEAEs and serious adverse events (SAEs) throughout the study.
2.Biochemistry, hematology, urinalyses and vital signs.
3.Anti-human factor VIII antibody titer.
4.Anti-OBI-1 antibody titer.
5.Anti-host cell protein (BHK) antibody titer. |
Endpoints secondari di efficacia:
1.La percentuale complessiva di episodi emorragici gravi controllati con successo con la terapia OBI-1, così come verificato dall’investigatore.
2.La percentuale di episodi emorragici rispondenti alla terapia OBI-1 nei time point di valutazione stabiliti dopo l’inizio della terapia, così come verificato dall’investigatore.
3.Frequenza, dosaggio totale e numero totale di infusioni di OBI-1 richieste per controllare con successo gli episodi emorragici qualificanti.
4.Correlazione tra risposta alla terapia OBI-1 nei time point specificati e controllo finale degli episodi emorragici gravi.
5.Correlazione tra i titoli anticorpali anti-OBI-1 della pre-infusione, il dosaggio totale di OBI-1, il risultato a 24 h e il controllo finale dell’episodio emorragico.
6.L’esposizione al farmaco sarà determinato tramite la popolazione Analisi PK per i dati sporadici (dati sullo stato dell’emorragia) e analisi compartimentale per i dati completi (non-emorragici). Saranno valutati almeno i seguenti parametri PK: Cl, Vd, area al di sotto della curva concentrazione-tempo (AUC) e Cmax/Dosaggio.
Endpoints di sicurezza:
1.Eventi avversi che emergono in corso di trattamento (TEAEs) ed eventi avversi gravi (SAEs) per tutta la durata dello studio.
2.Biochimica, ematologia, analisi delle urine e segni vitali.
3.Titolo anticorpale anti-fattore VIII umano.
4.Titolo anticorpale anti-OBI-1.
5.Titolo anticorpale dell’anti-proteina della cellula ospite (BHK). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy:
1-5.Each dose or q8h to 24h;24h;each dose or q12h from 24- 120h;each dose or q24h thereafter until last OBI-1 dose or withdrawal.
6.Screening; 10-20min;each dose or q8h to 24h;24h;each dose or q12h from 24-120h;each dose or q24h thereafter until last OBI-1 dose or withdrawal;optional:last OBI-1 dose.
Safety:
1.Ongoing basis throughout study including follow-up.
2.Vital signs:screening;10-20min after end of first dose; each dose or q8h up to 24h;24h;each dose or q12h from 24h-120h;each dose or q24h thereafter until last OBI-1 dose or withdrawal;follow-up. Analyses:screening;at each dose or q8h to 24h;24h;follow-up.
3-4.Screening;q5 days during treatment;follow-up.
5.Screening;follow-up. |
Efficacia:
1)-5)Ogni dose o ogni (oo) 8ha24h;24h;ogni dose oo 12hda24-120h; ogni dose oo 24h dopo termine prima dose fino ultima dose di OBI-1 o ritiro.
6)Screening; 10-20 min; ogni dose oo 8ha24h; 24h; ogni dose oo 12hda24-120h; ogni dose oo 24h dopo termine prima dose fino ultima dose di OBI-1 dose o ritiro; facoltativo: ultima dose di OBI-1.
Sicurezza:
1.Su base continua per tutta la durata dello studio, compreso il follow-up (FU).
2.Segni vitali:screening; 10-20 min dopo la fine della prima dose; ogni dose oo 8hfino a24h; 24h; ogni dose oo 12h da24h-120h; ogni dose oo 24h dopo termine prima dose fino ultima dose di OBI-1 o ritiro; FU.
Analisi:screening; ad ogni dose oo 8ha24h; 24h; FU.
3-4.Screening;ogni 5 giorni durante trattamento;FU.
5.Screening,FU. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
India |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |