E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Essential Hypertension |
Ipertensione essenziale |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
High Blood Pressure |
Alta pressione sanguigna |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10015488 |
E.1.2 | Term | Essential hypertension |
E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of the fixed dose combinations of TAK-491 plus chlorthalidone (40/12.5 mg and 40/25 mg) in subjects with grades 2 or 3 essential hypertension who do not reach target blood pressure following 4 weeks of treatment with TAK-491 40 mg monotherapy. |
Valutare l'efficacia e la sicurezza delle associazioni a dose fissa TAK-491 più clortalidone (40/12,5 mg e 40/25 mg) in pazienti affetti da ipertensione essenziale di grado 2 o 3, che non raggiungono la pressione sanguigna target dopo 4 settimane di trattamento con TAK-491 40 mg in monoterapia. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Main Criteria for Inclusion:
• The subject has grade 2-3 essential hypertension which is not adequately controlled as defined by mean, trough, sitting, clinic SBP:
– ≥160 to ≤180 mm Hg in subjects who have not received any antihypertensive medication in the 14 days prior to Visit 1.
– ≥150 to ≤170 mm Hg in subjects taking 1 antihypertensive medication at Visit 1.
– ≥140 to ≤160 mm Hg in subjects taking 2 antihypertensive medications at Visit 1.
• The subject has clinical laboratory test results (clinical chemistry, hematology, and complete urinalysis) within the reference range for the testing laboratory or the investigator does not consider the results to be clinically relevant for precluding entry in to the study in this hypertensive population.
• The subject is willing to discontinue current antihypertensive medications.
• The subject must have a post-placebo run-in, 24-hour mean SBP by ABPM of 140-175 mm Hg inclusive, and a sitting clinic SBP measurement of 160 to 190 mm Hg inclusive (determined by the mean of 3 sitting, trough, measurements on Day -29) to qualify for entry in to the 4 week single-blind TAK-491 40 mg monotherapy treatment testing period.
• The subject does not achieve target blood pressure (defined as clinic SBP ≥140 mm Hg as determined by the mean of 3 sitting, trough, measurements) following 4 weeks single-blind treatment with TAK-491 40 mg monotherapy at Day -1, prior to randomization to double-blind treatment. |
Criteri principali di inclusione:
• Il paziente presenta ipertensione essenziale di grado 2-3 non adeguatamente controllata come definita dalla pressione sanguigna sistolica clinica media di valle in posizione seduta:
Da ≥160 a ≤180 mm Hg in pazienti non sottoposti a trattamento con farmaco antipertensivo nei 14 giorni precedenti alla visita 1
Da ≥150 a ≤170 mm Hg in pazienti che al momento della visita 1 stanno assumendo 1 farmaco antipertensivo
Da ≥140 a ≤160 mm Hg in pazienti che al momento della visita 1 stanno assumendo 2 farmaci antipertensivi
• Il paziente presenta risultati degli esami clinici di laboratorio (chimica clinica, ematologia ed esame completo delle urine) entro l'intervallo di riferimento del laboratorio di analisi oppure lo sperimentatore non considera i risultati clinicamente rilevanti da precludere l'ingresso nello studio in questa popolazione ipertesa.
• Il paziente è disposto a interrompere i farmaci antipertensivi attuali.
• Il paziente deve presentare una pressione sanguigna sistolica media nelle 24 ore nel periodo di run-in post-placebo, misurata con ABPM, pari a 140-175 mm Hg inclusi e una misurazione della pressione sanguigna sistolica clinica in posizione seduta pari a 160-190 mm Hg inclusi (determinata con la media di 3 misurazioni di valle in posizione seduta il giorno -29) per essere ammesso al periodo di 4 settimane di valutazione del trattamento in singolo cieco con TAK-491 40 mg in monoterapia.
• Il paziente non raggiunge la pressione sanguigna target (definita come pressione sanguigna sistolica clinica ≥ 140 mm Hg determinata con la media di 3 misurazioni di valle in posizione seduta) dopo 4 settimane di trattamento in singolo cieco con TAK-491 40 mg in monoterapia il giorno -1, prima della randomizzazione al trattamento in doppio cieco. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Main Criteria for Exclusion:
• The subject has clinic DBP >110 mm Hg.
• The subject’s 3 SBP measurements at screening differ by more than 15 mm Hg (confirmed by a second set of three measurements).
• The subject is currently treated with more than 2 antihypertensive medications.
• The subject has secondary hypertension of any etiology (eg, renovascular disease, pheochromocytoma, Cushing’s syndrome).
• The subject has any history of myocardial infarction, heart failure, unstable angina, coronary artery bypass graft, percutaneous coronary intervention, hypertensive encephalopathy, cerebrovascular accident, persistent or permanent atrial fibrillation or transient ischemic attack.
• The subject has clinically significant cardiac conduction defects (eg, third-degree atrioventricular block, sick sinus syndrome).
• The subject has severe renal dysfunction or disease [based on estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2 at screening].
• The subject has poorly-controlled type 1 or 2 diabetes mellitus (hemoglobin A1c [HbA1c] >8.5%) at Screening. |
Criteri principali di esclusione:
• Il paziente presenta pressione sanguigna diastolica clinica >110 mm Hg.
• Le 3 misurazioni della pressione sanguigna sistolica del paziente allo screening differiscono di oltre 15 mm Hg (valore confermato da una seconda serie di tre misurazioni).
• Il paziente è attualmente trattato con oltre 2 farmaci antipertensivi.
• Il paziente soffre di ipertensione secondaria di qualsiasi eziologia (ad es. malattia renovascolare, feocromocitoma, sindrome di Cushing)
• Il paziente presenta qualsiasi anamnesi di infarto miocardico, insufficienza cardiaca, angina instabile, innesto di bypass di arteria coronaria, intervento coronarico percutaneo, encefalopatia ipertensiva, accidente cerebrovascolare, fibrillazione atriale persistente o permanente o attacco ischemico transitorio.
• Il paziente presenta difetti di conduzione cardiaca clinicamente significativi (ad es. blocco atrio-ventricolare di terzo grado, sindrome del seno malato).
• Il paziente presenta grave disfunzione o malattia renale [in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 allo screening].
• Il paziente soffre di diabete mellito di tipo 1 o 2 scarsamente controllato [emoglobina A1c (HbA1c) > 8,5%] allo screening. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint
• Change from baseline to Week 8 in trough, sitting, clinic SBP. |
Endpoint primario
• Variazione della pressione sanguigna sistolica clinica di valle in posizione seduta rispetto al basale, osservata alla settimana 8. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints
• Change from baseline to Week 8 in trough, sitting, clinic DBP.
• Change from baseline to Week 8 in trough (22 to 24 hours after dosing) SBP as measured by ABPM.
• Change from baseline to Week 8 in trough DBP as measured by ABPM.
• Change from baseline to week 8 in the following ABPM parameters:
– 24-hour mean SBP and DBP.
– Mean daytime (6 AM to 10 PM) SBP and DBP.
– Mean nighttime (12 AM to 6 AM) SBP and DBP.
– Mean SBP and DBP at 0 to 12 hours after dosing.
• Proportion of subjects who achieve target blood pressure at Week 8 as defined by the following:
a) Trough, sitting clinic SBP <140 mm Hg (or <130 mm Hg for patients with diabetes or CKD).
b) Trough, sitting, clinic DBP <90 mm Hg (or <80 mm Hg for patients with diabetes or CKD).
c) Achieving both trough, sitting clinic SBP and DBP targets above. |
• Variazione della pressione sanguigna diastolica clinica di valle in posizione seduta rispetto al basale, osservata alla settimana 8.
• Variazione della pressione sanguigna sistolica di valle (da 22 a 24 ore dopo la somministrazione), misurata con ABPM, rispetto al basale, osservata alla settimana 8.
• Variazione della pressione sanguigna diastolica di valle, misurata con ABPM, rispetto al basale, osservata alla settimana 8.
• Variazione dei seguenti parametri di ABPM rispetto al basale, osservata alla settimana 8:
• Pressione sanguigna sistolica e diastolica media nelle 24 ore.
• Pressione sanguigna sistolica e diastolica media durante il giorno (dalle 6 alle 22).
• Pressione sanguigna sistolica e diastolica media durante la notte (dalle 24 alle 6).
• Pressione sanguigna sistolica e diastolica media da 0 a 12 ore dopo la somministrazione.
• Percentuale di pazienti che raggiungono la pressione sanguigna target alla settimana 8 come definito da quanto segue:
a) Pressione sanguigna sistolica clinica di valle in posizione seduta < 140 mm Hg (o < 130 mm Hg per i pazienti diabetici o affetti da malattia renale cronica).
b) Pressione sanguigna diastolica clinica di valle in posizione seduta < 90 mm Hg (o < 80 mm Hg per i pazienti diabetici o affetti da malattia renale cronica).
c) Conseguimento dei valori target sopra indicati di pressione sanguigna sistolica e diastolica clinica di valle in posizione seduta. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
- Stesso farmaco ad altro dosaggio |
- same IMP used at different dosage |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last patient last visit |
ultima visita ultimo paziente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |