E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Idiopathic Membranous Nephropathy (IMN) |
Nefropatia membranosa idiopatica(NMI) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Idiopathic Membranous Nephropathy (IMN) |
Nefropatia membranosa idiopatica(NMI) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027170 |
E.1.2 | Term | Membranous nephropathy |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of 10mg/kg belimumab for the treatment of IMN |
Valutare l’efficacia di belimumab 10 mg/kg nel trattamento della NMI. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of belimumab 10mg/kg over a 2 year period in IMN. • To evaluate the pharmacokinetics of belimumab in IMN. •To evaluate the effect of belimumab on pharmacodynamic markers and other markers of autoimmunity and their relationship with clinical efficacy in IMN. • To evaluate the effect of belimumb on quality of life in IMN. • To evaluate the benefit of earlier treatment with belimumab compared to delayed treatment with current immunosuppressive treatment regimens. |
•Valutare la sicurezza e la tollerabilità di belimumab 10 mg/kg nel trattamento della NMI in un periodo di 2 anni. •Valutare la farmacocinetica di belimumab nella NMI. •Valutare l’effetto di belimumab sui marker farmacodinamici e su altri marker di autoimmunità, nonché la loro relazione con l’efficacia clinica nella NMI. •Valutare l’effetto di belimumab sulla qualità della vita nella NMI. •Valutare i vantaggi di un trattamento precoce con belimumab rispetto all’inizio tardivo della terapia con gli attuali regimi di trattamento con i farmaci immunosoppressori. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject will be eligible for inclusion in this study only if all of the following criteria apply: 1. Age & Gender: Male or female between 18 and 75 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent. 2. Histological diagnosis: Have new clinical diagnosis of IMN, as verified by biopsy (either by light microscope with immuno-fluorescence, or by electron microscope) in the last 3 years (biopsy results should be available for independent evaluation). 3. Proteinuria: Have clinically active disease (nephrotic range proteinuria) for at least 3 months prior to screening and no improvement (<30% reduction), despite supportive therapy (which must include maximal tolerated doses of ACE inhibitor or ARB unless contraindicated, and may include statins, diuretics, dietary salt restriction). 4. Female Subjects: A female subject is eligible to participate if she is not pregnant or nursing and at least one of the following conditions apply: a. Non-childbearing potential b. Child-bearing potential and agrees to use one of the contraception methods listed in Section 8.1 for an appropriate period of time (as determined by the product label or investigator) prior to the start of dosing to sufficiently minimise the risk of pregnancy at that point. Female subjects must agree to use contraception until 16 weeks after the last dose |
1.Età e sesso: soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra i 18 e i 75 anni (inclusi) al momento della firma del consenso informato.2Diagnosi istologica: diagnosi clinica di NMI, verificata in seguito a biopsia (mediante microscopia in immunofluorescenza o microscopia elettronica), negli ultimi 3 anni (i risultati della biopsia devono essere disponibili per la valutazione indipendente). 3. Proteinuria: presenza di malattia clinicamente attiva (proteinuria nel range della sindorme nefrosica) da almeno 3 mesi prima dello screening e senza alcun miglioramento (riduzione <30%) nonostante la terapia di supporto (che deve comprendere un ACEi o un ARB alle massime dosi tollerate, salvo controindicazioni, e può comprendere statine, diuretici, riduzione dell’apporto alimentare di sodio). 4.Soggetti di sesso femminile: sono eleggibili per la partecipazione se non sono in gravidanza o in allattamento e se almeno una delle condizioni indicate di seguito risulta applicabile: a.Donne non potenzialmente fertili b. Donne potenzialmente fertili che accettano di utilizzare uno dei metodi di contraccezione elencati nella Sezione 8.1 del protocolloper un adeguato periodo di tempo (come stabilito nella scheda tecnica del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell’inizio della somministrazione, al fine di ridurre sufficientemente il rischio di gravidanza in quel momento. I soggetti di sesso femminile devono acconsentire a utilizzare metodi di contraccezione per 16 settimane dopo l’ultima dose. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Non-Idiopathic MN or other condition affecting the kidney: If the diagnosis of MGN is secondary to other conditions, or the subject has renal impairment from a condition that is not MN. 2. Anti-PLA2R autoantibody: Patients known to be negative for anti-PLA2R autoantibody. 3. Severely reduced or deteriorating kidney function: An eGFR at screening < 40 mL/min/1.73m2 (as determined by 4 variable version MDRD equation) or kidney function not stable (as defined by > 15% decrease in eGFR in 3 months before screening). 4. Blood Pressure: Uncontrolled hypertension 5. Prior Therapy: Have received treatment with the following therapies at the times specified prior to Day 0:(please see protocol page 42 for further information) 6. Transplantation: Have a history of a major organ transplant (e.g., heart, lung, kidney, liver) or hematopoietic stem cell/marrow transplant. 7. Cancer: Have a history of malignant neoplasm within the last 5 years, except for adequately treated cancers of the skin (basal or squamous cell) or carcinoma in situ of the uterine cervix. 8. Acute or chronic infection: Have required management of acute or chronic infections, please view section 5.2.2 of the protocol for further information. 9. Liver disease: Current or chronic history of liver disease, or known hepatic or biliary abnormalities (with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones). 10. Other diseases/conditions: Have clinical evidence of significant unstable or uncontrolled acute or chronic diseases not due to IMN which, in the opinion of the investigator, could confound the results of the study or put the subject at undue risk. Please view section 5.2.2 of the protocol for further information. 11. Positive serology: Have a historically positive HIV test or test positive at screening for HIV. Serologic evidence of Hepatitis B (HB) infection based on the results of testing for HBsAg, anti-HBc and anti-HBs please view section 5.2.2 of the protocol for further information. 12. Liver function tests: AST and ALT ≥2x upper limit of normal (ULN); alkaline phosphatase and bilirubin >1.5xULN (isolated bilirubin >1.5ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%). 13. Immunodeficiency: Have an IgA deficiency (IgA level < 10 mg/dL) or have IgG level <250 mg/dL and have previously received any non-glucocorticoid immunosuppression during the previous 6 months. 14. Laboratory test abnormalities: Have clinically significant abnormalities in screening laboratory assessments (not related to the disease), as judged by investigator. 15. Drug sensitivity / Anaphylaxis: History of sensitivity or intolerance to any of the study medications, or components thereof or a history of drug or other allergy that, in the opinion of the investigator or GSK Medical Monitor, contraindicates their participation. History of an anaphylactic reaction to parenteral administration of contrast agents, human or murine proteins or monoclonal antibodies. 16. Suicidality: Subjects who have evidence of serious suicide risk 17. Substance abuse: Evidence of current drug or alcohol abuse or dependence. 18. Blood donation: Where participation in the study would result in donation of blood or blood products in excess of 500 mL within a 56 day period. |
1.NM non idiopatica o altra condizione a carico dei reni: diagnosi di glomerulonefrite membranosa secondaria ad altre condizioni o presenza insufficienza renale dovuta ad una condizione diversa dalla NM 2. Anticorpi anti-PLA2R: pazienti negativi per anticorpi anti-PLA2R. 3. Funzionalità renale gravemente ridotta o in deterioramento: eGFR allo screening <40 mL/min/1,73m2 (calcolata mediante l’equazione MDRD a 4 variabili) o funzionalità renale instabile (definita da una riduzione >15% dell’eGFR nei 3 mesi precedenti lo screening). 4. Pressione arteriosa: ipertensione non controllata Terapia pregressa: trattamento con terapie specifiche in determinati momenti prima del Giorno 0 (fare riferimento alla sezione n.5.2.2 del protocollo per ulteriori informazioni 6. Trapianto: storia di un trapianto di organi o di cellule staminali ematopoietiche/midollo. 7. Cancro: anamnesi positiva per neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, ad eccezione di un cancro cutaneo (baso- o squamocellulare) adeguatamente trattato o di un carcinoma in situ della cervice uterina.8. Infezione acuta o cronica: necessità di trattamenti per infezioni acute o croniche 9. Epatopatie: epatopatia attiva o cronica, o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o di calcoli biliari asintomatici). 10 Altre patologie/condizioni: evidenze cliniche di patologie acute o croniche significative instabili o non controllate non dovute a NMI che, secondo l’opinione dello sperimentatore, potrebbero confondere i risultati dello studio o esporre il soggetto a un rischio eccessivo. 11. Sierologia positiva: fare riferimento alla sezione 5.2.2 del protocollo per ulteriori informazioni. 12. Test di funzionalità epatica: AST e ALT2 volte il limite superiore della norma; fosfatasi alcalina e bilirubina >1,5 volte il limite superiore della norma (un valore isolato di bilirubina >1,5 volte il limite superiore della norma è accettabile se la bilirubina è frazionata e se la bilirubina diretta è <35%). 13. Immunodeficienza: deficit di IgA (livello di IgA <10 mg/dL) o livello di IgG <250 mg/dL in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva con farmaci non glucocorticoidi nei 6 mesi precedenti. 14. Anomalie ai test di laboratorio: anomalie clinicamente significative alle valutazioni di laboratorio di screening (non correlate alla patologia), secondo il giudizio dello sperimentatore. 15.Sensibilità ai farmaci / anafilassi: anamnesi positiva per sensibilità o intolleranza a uno dei farmaci in studio o ai componenti dei medesimi, o anamnesi positiva per allergia a farmaci o allergia di altro tipo che, secondo l’opinione dello sperimentatore o del Medical Monitor di GSK, rappresenta una controindicazione alla partecipazione. Pregressa reazione anafilattica alla somministrazione parenterale di mezzi di contrasto, proteine umane o murine, o anticorpi monoclonali. 16. Suicidalità: soggetti con evidenza di rischio serio di suicidio. 17. Abuso di sostanze: evidenze di un attuale abuso di alcol o droghe o di un’attuale dipendenza da tali sostanze. 18.Donazioni di sangue: casi in cui la partecipazione allo studio comporterebbe la necessità di ricorrere a donazioni di sangue ed emoderivati superiori a 500 mL in un periodo di 56 giorni. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence of remission (complete or partial) at Week 104 (complete remission [CR] is defined as uPCR < 30mg/mmol (proteinuria <0.3g protein/24h) with no worsening of renal function (less than 15% reduction in eGFR from baseline); partial remission [PR] is defined as uPCR < 350mg/mmol [proteinuria <3.5g /24hrs] but ≥ 30mg/mmol [proteinuria ≥0.3g /24hrs] AND a decrease of > 50% from baseline (Day 0) based on uPCR, together with no worsening of renal function [less than 15% reduction in eGFR from baseline]). |
Incidenza della remissione (completa o parziale) alla settimana 104. La remissione completa (CR) è definita come uPCR <30 mg/mmol (proteinuria <0,3 g proteine/24 ore) senza peggioramento della funzionalità renale (riduzione dell’eGFR <15% rispetto al basale); la remissione parziale (PR) è definita come uPCR <350 mg/mmol (proteinuria <3,5 g/24 ore) ma ≥30 mg/mmol (proteinuria ≥0,3 g/24 ore) E come una riduzione >50% rispetto al basale (Giorno 0) della uPCR, senza peggioramento della funzionalità renale (riduzione dell’eGFR <15% rispetto al basale). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Incidence of progression of IMN or failure to. 2. ESRD (eGFR <15mL/min/1.73m2, dialysis or transplantation) 3. Thromboembolism 4. Death Other Secondary Endpoints • Time to complete remission • Time to partial remission • Change from baseline in proteinuria levels at Week 104 • Change from baseline in serum albumin levels at Week 104 • Change from baseline in eGFR at Week 104 • Time to first thromboembolic event • Change from baseline in KDQOL-36 score at Week 104 • Incidence of partial remission at Week 104 • Incidence of complete remission at Week 104 • Duration of remission (complete or partial) • Risk-benefit calculation based on key efficacy and safety endpoints using a clinical utility index Key Safety Endpoints • Incidence of serious adverse events (SAEs) • Incidence of serious infections |
1.Incidenza della progressione della NMI o mancata risposta. 2. ESRD (eGFR <15 mL/min/1,73m2, dialisi o trapianto). 3Tromboembolia. 4.Decesso Altri Endpoint Secondari: Tempo alla remissione completa; Tempo alla remissione parziale; Variazione rispetto al basale dei livelli di proteinuria alla settimana 104 ; Variazione rispetto al basale dei livelli sierici di albumina alla settimana 104, Variazione rispetto al basale dell’eGFR alla settimana 104; Tempo intercorso fino al primo evento trombo embolico; Variazione rispetto al basale del punteggio al questionario KDQOL-36 alla settimana 104; Incidenza della remissione parziale alla settimana 104; Incidenza della remissione completa alla settimana 104; Durata della remissione (completa o parziale); Calcolo del rischio-beneficio in base ai principali endpoint di efficacia e sicurezza mediante un indice di utilità clinica. Principali endpoint di sicurezza: Incidenza di eventi avversi gravi; Incidenza di infezioni gravi. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 40 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 40 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |