Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2011-000264-10
Sponsor's Protocol Code Number:	ICS10/0273
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2011-11-02
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2011-000264-10

A.3

Full title of the trial

Melatonina asociada a inhibición ácida como estrategia de quimioprevención en esófago de Barrett. Estudio piloto

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Melatonina asociada a inhibición ácida como estrategia de quimioprevención en esófago de Barrett. Estudio piloto

A.4.1

Sponsor's protocol code number

ICS10/0273

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud
B.1.3.4	Country	Spain
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad
B.4.2	Country	Spain
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud
B.5.2	Functional name of contact point	Instituto Aragonés de Ciencias de
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Avda. Gómez Laguna, 25 planta 3ª
B.5.3.2	Town/ city	Zaragoza
B.5.3.3	Post code	50009
B.5.3.4	Country	Sri Lanka
B.5.4	Telephone number	+34976716582
B.5.5	Fax number	+34976715554
B.5.6	E-mail	emlopezh.iacs@aragon.es

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	CIRCADIN 2 mg comprimidos de liberación prolongada
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	NEURIM PHARMACEUTICALS LTD.
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Spain
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Prolonged-release tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	MELATONINA
D.3.9.3	Other descriptive name	MELATONINA
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	2
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Progresión de esófago de Barrett a adenocarcinoma

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Progresión de esófago de Barrett a adenocarcinoma

E.1.1.2

Therapeutic area

Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	14.0
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10004137
E.1.2	Term	Barrett's oesophagus
E.1.2	System Organ Class	10017947 - Gastrointestinal disorders

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Establecer si la melatonina previene la progresión neoplásica del esófago de Barrett. Para responder de forma concreta a este objetivo general se han establecido dos niveles de actuación con varios objetivos concretos claramente diferenciados

E.2.2

Secondary objectives of the trial

1) De forma concreta se evaluará como objetivo primario si la melatonina reduce el estrés oxidativo de la mucosa esofágica de Barrett tras 6 meses de tratamiento continuado.
2) Como objetivos secundarios adicionales se evaluará si la melatonina afecta a otros mecanismos asociados a progresión neoplásica en pacientes con esófago de Barrett, incluyendo proliferación y apoptosis, así como marcadores moleculares de progresión: 17pLOH, 9pLOH, metilación de p16 y presencia de anomalías en el contenido de ADN (tetraploidía y/o aneuploidía).

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

Pacientes de ambos sexos (>18 años) diagnosticados de Esófago de Barrett > 2 cm en endoscopia rutinaria o revisión (no dirigida específicamente a la inclusión de pacientes para este estudio), sin esofagitis, que firmen el consentimiento informado

E.4

Principal exclusion criteria

a) Presencia en la endoscopia basal de displasia de alto grado o carcinoma.
b) Cirugía gástrica o esofágica previa.
c) Pacientes en tratamiento con AINEs (incluyendo AAS y coxibs); Se permite el uso de un máximo de 5/días al mes, durante el periodo del estudio.
d) Enfermedades malignas < 5 años
e) Enfermedades hematologícas graves; anemia Hb< 9.5 gr/dL., Trastornos de la coagulación
f) Cardiopatía congestiva moderada o severa; Hipertensión no controlada;
g) Enfermedad hepática moderada o severa; Enfermedad renal moderada o severa;
h) Necesidad de toma de corticoides (se permite terapia local o inhalada)
i) Pacientes que estén o precisen tomar misoprostol, anticoagulantes (warfarina) Se permite historia de uso previo si lo han dejado 2 meses antes del inicio del estudio.
j) Pacientes que sufran de enfermedad inflamatoria intestinal crónica;
k) Alergia a IBPs .

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

a) Marcadores de estrés oxidativo:
1. Producción de peroxinitritos: La presencia de peroxinitritos se determinará mediante tinción inmunohistoquímica utilizando un anticuerpo monoclonal anti-nitrotirosina (Chemicon, Temecula, CA, USA).
2. Daño oxidativo del ADN: Se determinarán los niveles de 8-hydroxy-2-deoxyguanosine en las biopsias de Barrett. Para ello se extraerá el ADN mediante un kit comercial de Qiagen (QIAamp DNA Mini Kit). Una vez extraído se digerirá con DNAsa I, fosfatasa alcalina, nucleasa P1 y fosfodiesterasas I y II. La cuantificación de 8-hydroxy-2-deoxyguanosina se realizará mediante enzimoinmunoensayo (Bioxytech 8-OHdG-EIA kit, OXIS Health Products).

b) Marcadores de progresión:
En primer lugar se establecerá un diagnóstico del tipo de lesión (mucosa de Barrett sin displasia, mucosa de Barrett con displasia de bajo grado en endoscopias basal y mucosa de Barrett sin displasia, mucosa de Barrett con displasia de bajo grado, alto grado o adenocarcinoma en la endoscopia final). Los patólogos no conocerán el tratamiento recibido por los pacientes: a) En todos las biopsias se estudiará: proliferación celular (antígeno ki67-mib1) por morfometria automatizada por ordenador (NIH-Image 6.1). La muestra entera de cada biopsia se digitalizará y se obtendrá una media (indice) de células epiteliales proliferantes vs total de células en glándulas (expriencia previa en el proyecto anterior), b) Apoptosis: Se analizará por inmunohistoquímica (caspasa 3 activa). La muestra entera de cada biopsia se digitalizará para el estudio morfométrico al igual que en el caso de la proliferación. c) Marcadores moleculares de progresión: Los marcadores a evaluar son: 17pLOH, 9pLOH, metilación de p16 y presencia de anomalías en el contenido de ADN (tetraploidía y/o aneuploidía).
Para determinar la presencia o ausencia de 17pLOH y 9pLOH se utilizarán secciones de tejido de 10 µm de grosor teñidas con Hematoxilina-Eosina (H&E). Se realizará microdiseccion de las áreas de tejido que contengan el mayor grado de lesión histológica mediante captura por láser (LCM, laser capture microdissection). Se procederá a extraer el ADN de las células capturadas mediante un kit comercial de Qiagen (QIAamp DNA Mini Kit). Con objeto de obtener suficiente cantidad de ADN para el análisis de LOH, el ADN obtenido se amplificará mediante whole-genome amplification utilizando un kit de Amersham (illustra GenomaPhi V2 DNA Amplification kit). De acuerdo con estudios previos, se evaluarán 13 microsatélites: para 17p: D17S1298 (3.87 Mbp), D17S1537 (6.10 Mbp), TP53-ALU (AAAAT)n en intron 1 (7.77 Mbp), TP53 (CA)n (7.77 Mbp), D17S786 (9.01 Mbp), D17S974 (10.72 Mbp), D17S1303 (11.06 M y los loci 9p D9S2169 (5.19Mbp), D9S935 (5.19 Mbp), D9S925 (18.28 Mbp), D9S932 (24.43 Mbp), D9S1121 (25.39 Mbp), y D9S1118 (31.92 Mbp). Los productos de PCR se analizarán en un secuenciador automático. La pérdida de heterocigosidad se determinará según la relación entre la altura de los picos de las muestras de tejido metaplásico en relación con el tejido control (se utilizará el ADN obtenido de sangre periférica de los pacientes).
La cuantificación de ADN para determinar la presencia de anomalías en el contenido del mismo (tetraploidía y/o aneuploidía) se determinará mediante citometría estática en las muestras de Barrett fijadas e incluidas en parafina. Existen trabajos recientes que avalan el uso de esta técnica para el estudio de anomalías en el contenido de ADN en biosias de esófago de Barrett fijadas en formol y parafinadas (Fang et al. Am J Gastroenterol 2004;99:1887-1894; Yu et al. Lab Investigation 2007; 87: 466-472). Se obtendrán 2 secciones adyacentes (de 5 µm de espesor): una para tinción con H&E y otra para tinción con reactivo de
Feulgen (Feulgen Stain Kit, Artisan, Dako Cytomation). El área de interés (área que contenga el mayor grado de lesión histológica) se identificará microscópicamente y se señalará en las secciones teñidas con H&E. El área correspondiente en la sección adyacente teñida con el reactivo de Feulgen se seleccionará para el análisis de ADN. Por medio de un software de análisis de imagen y a través de una cámara de vídeo integrada en el microscopio, que capta escalas de grises, se obtendrán los histogramas de ADN. Como control se utilizarán las células no epiteliales presentes en la muestra. Se seleccionarán alrededor de 50 células control y 200 células epiteliales. Las imágenes digitalizadas de los núcleos de las células a analizar se guardan de forma individualizada y se convierten en una serie de pixels que son cuantificados mediante el valor de la densidad óptica integrada (IOD), que representa el contenido de ADN. Al valor medio de IOD de las células control se le asigna un índice de ADN (ID) con un valor de 1, que nos sirve como control interno diploide de referencia para calcular el ID de las células epiteliales a estudio. Se obtendrán histogramas de ADN representando la frecuencia de distribución de los valores de ID

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

1) Variables de estrés oxidativo
2) Marcadores de progresión

E.5.2

Secondary end point(s)

a) Lesiones endoscópicas como la presencia de úlceras, erosiones, petequias, esofagitis, erosiones, hernia de hiato...
b) Lesiones histológicas y grados de displasia (no displasia, bajo grado, indefinido para displasia, alto grado).
c) Síntomas gastrointestinales presentes en las diferentes visitas (pirosis, disfagia, regurgitación, vómitos...)

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

a) Lesiones econdoscópicas
b) Lesiones histológicas y grados de displasia
c)Síntomas gastrointestinales en distintas visitas

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

Yes

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

Yes

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

Yes

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

Yes

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

Information not present in EudraCT

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

Consideramos final de ensayo el momento en que se concluyen todas las pruebas diagnósticas (endoscópicas y analíticas) y las visitas médicas de control especificados en la memoria del protocolo a todos los pacientes incluidos.

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

Information not present in EudraCT

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

Information not present in EudraCT

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

Information not present in EudraCT

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

Information not present in EudraCT

F.1.1.5

Children (2-11years)

Information not present in EudraCT

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

Information not present in EudraCT

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.1.3.1

Number of subjects for this age range:

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

Information not present in EudraCT

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Information not present in EudraCT

F.3.3.3

Pregnant women

Information not present in EudraCT

F.3.3.4

Nursing women

Information not present in EudraCT

F.3.3.5

Emergency situation

Information not present in EudraCT

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

Information not present in EudraCT

F.3.3.7

Others

Information not present in EudraCT

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

Seguimiento según práctica clínica

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2011-09-14

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2011-07-27

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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